Hopp til innhold

Få varsel ved oppdateringer av «Påvisning og overvåkning av SARS-CoV 2-virusvarianter»

Hvor ofte ønsker du å motta varsler fra fhi.no? (Gjelder alle dine varsler)
Ønsker du også varsler om:

E-postadressen du registrerer her vil kun bli brukt til å sende ut nyhetsvarsler du har bedt om. Du kan når som helst avslutte dine varsler og slette din e-post adresse ved å følge lenken i varslene du mottar.
Les mer om personvern på fhi.no

Du har meldt deg på nyhetsvarsel for:

  • Påvisning og overvåkning av SARS-CoV 2-virusvarianter

Påvisning og overvåkning av SARS-CoV 2-virusvarianter

Kapitlet beskriver særtrekk ved ulike SARS-CoV-2 virusvarianter med henblikk på laboratoriepåvisning og rapportering til MSIS laboratoriedatabasen.

Kapitlet beskriver særtrekk ved ulike SARS-CoV-2 virusvarianter med henblikk på laboratoriepåvisning og rapportering til MSIS laboratoriedatabasen.


Innhold på denne siden

SARS-CoV-2

Folkehelseinstituttet er nasjonalt referanselaboratorium for koronavirus med alvorlig utbruddspotensiale. Som ledd i overvåkning av pågående utbrudd med SARS-Cov-2 er det svært viktig at SARS-CoV-2-positive prøver sendes inn til FHI fra mikrobiologiske laboratorier for videre analyse. Prøver som sendes inn vil i stor grad bli forsøkt helgenomsekvensert. Det kan også være aktuelt å dyrke virusene for videre analyse. I nasjonal referansefunksjon ligger også en plikt til å opprettholde en nasjonal stammebank. FHI vil ved behov verifisere analyseresultater ved internasjonalt referanselaboratorium.

Sekvensering (for eksempel med helgenomsekvensering) av SARS-CoV-2 kan avdekke mutasjoner i virusets arvemateriale som kan medføre strukturelle og funksjonelle endringer av virusets egenskaper. Endringer i for eksempel spike-proteinet, som binder viruset til vertcellens overflatereseptor, kan medføre høyere smittsomhet og/eller endrede antigene egenskaper.

Det er behov både for generell (representativt tverrsnitt) og målrettet overvåkning av SARS-CoV-2 i Norge. Målet med overvåkningen er å overvåke koronavirus i Norge, undersøke forekomst og spredning av de mest smittsomme variantene, samt oppdage varianter ved reinfeksjoner, vaksinesvikt, atypisk/alvorlig sykdomsforløp og test-escape-varianter.

SARS-CoV-2 varianter

Det sirkulerer ulike varianter av SARS-CoV-2. Noen varianter er av særlig bekymring (VOC-Variant of Concern, bekymringsvarianter), i tillegg er det andre varianter (VOI-Variant of Interest, interessevarianter) som det følges ekstra godt med på gjennom overvåkingen, fordi de anses å ha potensiale til å bli bekymringsvarianter.

ECDC opererer per april 2022 med to bekymringsvarianter med dokumentert økt smittsomhet og/eller evne til å unnslippe immunitet i forskjellig grad:

  • 1.617.2 (delta)
  • 1.1.529 (omikron, BA.1 og BA.2)

Definisjoner av VOI og VOC:

Den opprinnelige beskrivelsen av omikronvarianten samsvarer med undergruppen BA.1 og WHO betrakter inntil videre hele B.1.1.529 som omikron. BA.1 og BA.2 er vurdert til VOC, og BA.4 og BA.5 er vurdert av ECDC å være (VOI).

BA.3 er variant til monitorering, det samme er BA.2 med delta nøkkelmutasjonen L452X. Virus som nå påvises og som ikke er BA.2, bør videre undersøkes.

 Endringer i spikeproteinet til BA.1: A67V, Δ69-70, T95I, G142D, Δ143-145, Δ211-212, ins214EPE, G339D, S371L, S373P, S375F, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981F.

Endringer i andre deler av genomet: NSP3 - K38R, V1069I, Δ1265/L1266I, A1892T; NSP4- T492I; NSP5 - P132H; NSP6 – Δ105-107, A189V; NSP12 – P323L; NSP14 – I42V; E – T9I; M – D3G, Q19E, A63T; N – P13L, Δ31-33, R203K, G204R.

BA.2 har mange av de samme nøkkelmutasjonene som BA.1, de to gruppene deler 38 nukleotid og aminosyre mutasjoner, men BA.2 har 27 andre mutasjoner i tillegg (BA.1 har 20) og er en mer mutert utgave av omikron enn BA.1. I spikeproteinet deler BA.1 og BA.2 21 mutasjoner, mens BA.1 har 12 mutasjoner i tillegg og BA.2 har 6.

Karakteristisk for BA.2 er: S:T19I, S:V213G, S:S371F, S:T376A, S:D405N, and S:R408S i tillegg til en delesjon (aminosyre 24-27). BA.2 har ikke insersjon i posisjon 214  og heller ikke delesjon i posisjonene 69-70 og 143-145. Delesjon av aminosyre 69/70 i spike proteinet som hyppig brukes for å påvise omikron BA.1 kan ikke brukes for påvisning av BA.2.

Både BA.1, BA.2 og BA.3 har derimot delesjon i aminosyreområdet 105-108 i ORF1a/nsp6 og deler flere andre markører.

BA.4 deler alle mutasjonene til BA.2 med unntak av NSP4: L438 (WT); S: 69/70 deletion, L452R, F486V, Q493 (WT); ORF 6: D61 (WT); ORF 7b: L11F; N: P151S.

BA.5 deler videre alle mutasjonene til BA.4 men har i tillegg M: D3N; ORF 7b: L11 (WT); N: P151 (WT); synonyme SNPs: A27038G, and C27889T.

Nedenfor gis en oversikt over unike endringer i bekymringsvariantene pr. i dag, som hjelp for å kunne skille mellom dem.

Tabell 1: Oversikt over utvalgte karakteristiske endringer i nåværende bekymrings- og interessevarianter

    

Bekymringsvarianter (VOC)   

Interessevarianter (VOI)   

Pangolin   

B.1.617.2*   

BA.1*   

BA.2*   

BA.4   

BA.5   

WHO-navngivning   

Delta   

Omikron    

Omikron    

   

   

NSP6 Delesjon 106-108   

(ORF1a 3674-3676 eller 3675-3677)   

    

X**   

X**   

X**  

X**  

Spike Delesjon 25-27   

    

    

X   

 X   

X    

Spike Delesjon 69/70   

(X)***   

X   

    

 X   

X   

Spike Delesjon 143/145   

 

 

 

 

Spike Insersjon EPE etter aminosyre 214   

    

X   

 X****   

    

    

Spike K417N   

    

X   

X   

X   

X   

Spike L452R    

X   

    

    

X   

X   

Spike S477N   

    

X   

X   

X   

X   

Spike T478K   

X   

X   

X   

X   

X   

Spike E484K/A/Q   

 (X)*** **  

X(E484A)   

X(E484A)   

X (E484A)   

X(E484A)   

Spike F486V   

    

    

    

X   

X   

Spike N501Y   

    

X   

X   

X   

X   

Spike P681R/H   

X (P681R)   

X (P681H)   

X (P681H)   

X (P681H)     

X (P681H)     

N-gen delesjon 31-33   

    

X   

X   

 X 

*samt alle undervarianter   

** BA.1 har nsp6 delesjon 105-107 (ORF1a 3674-3676), BA.2 har nsp 6 delesjon 106-108 (ORF1a 3675-3677)   

*** del69-70 har også forekommet hos delta   

**** Det er noen tilfeller av BA.2 med Spike Insersjon SGR etter aminosyre 212   

****en liten andel delta har hatt E484K, E484A eller E484Q

Tabellen er ikke fullstendig. I tillegg til mutasjonene vist her er det er en rekke andre mutasjoner i virusgenomet som definerer virusene. Vist her er uttrekk av de mest aktuelle nøkkelmutasjoner og endringer. Kunnskap om disse endringene kan brukes for å velge hvilke metoder som vil egne seg best for å påvise de ulike variantene.

Mer utfyllende informasjon om virusvarianter og virus oppdaget gjennom overvåkingen i Norge finnes i de ukentlige koronarapportene fra FHI:

Det finnes også mer informasjon om forskjellige virusvarianter via PANGO lineages og CoVariants

FHI risikovurderinger knyttet til varianter:

Rekombinante SARS-CoV-2 virus

Når det er mye virus i omløp av for eksempel to forskjellige SARS-CoV-2 virus varianter så er sjansene større for at en person kan være uheldig og smittes med to varianter på samme tid. Hvis to virus samtidig formerer seg i samme celle, kan resultatet bli at virusene rekombinerer, dvs at vi får et blandingsvirus som inneholder noe av genmaterialet fra den ene varianten og noe fra den andre varianten. Dette er ikke uvanlig og er sett tidligere i pandemien, men er enda mer tydelig nå når det er høyt smittetrykk med to ganske forskjellige virus som delta og omikron varianten.

Rekombinante virus er særlig fremtredende når:  

  • Det er veldig mye smitte, med ganske ulike varianter. Da er sannsynligheten for dobbeltinfeksjon høy,
  • Det er mange genetiske forskjeller i genomet mellom sirkulerende stammer og dermed gjør det lettere å kjenne igjen rekombinanter.
  • Gevinsten ved å rekombinere kan være større ved krysning mellom virusvarianter med ulike biologiske egenskaper

Det er i hovedsak spike-proteinet som definerer antigenisiteten til SARS-CoV-2 viruset og om en rekombinant gjenkjennes godt av immunsystemet avhenger i stor grad av hvilke virusvariant spike proteinet kommer fra og eventuelle endringer i dette proteinet.

Melding av tilfeller 

Resultat av variantanalyser for SARS-CoV-2 skal sendes til MSIS laboratoriedatabasen uansett resultat, på lik linje med andre SARS-CoV-2-analyser, og fortrinnsvis på NLK-koder (se nedenfor).

Råd fra Direktoratet for e-helse angående bruk av NLK-koder for besvarelse av SARS-CoV-2 variantanalyser:

Det ble i februar 2021 opprettet 5 nye koder for SARS-CoV-2, i mai 2021 ytterligere 3 koder for undervariantene av B.1.617, og i desember 2021 kode for omikron. 

  • NPU60214, NPU60215, NPU60216, NPU60376, NPU60377, NPU60378 skal benyttes når man ønsker å påvise de nåværende, kjente mutasjonene som sirkulerer. Typisk vil disse påvises ved hjelp av PCR.
    Kodene har egenskapsart arbitrær konsentrasjon, og skal derfor besvares med "Påvist/Ikke påvist".
  • NPU60217 skal kun benyttes når man sekvenserer hele genomet til SARS-CoV-2.
    Denne koden har egenskapsart sekvensvariasjon, og vil ha et narrativt svar.
  • NPU60218 skal benyttes når man søker etter ulike varianter av SARS-CoV-2, som ikke har en spesifikk NLK-kode. Den kan også brukes når analysen ikke kan skille på hvilken spesifikk variant man har påvist. Denne koden har egenskapsart variasjon og vil ha et narrativt svar, for eksempel "V1 eller N501Y.V2 påvist". Det narrative svaret om hva som er påvist bør ligge på resultatnivå i meldingen, med eventuelle utfyllende kommentarer på kommentarnivå.

Oppdatering fra Direktoratet for e-helse 01.12.2021:

  • Ny NLK-kode for besvarelse av omikronvarianten (NPU60491) ble opprettet. Samtidig ble norsk bruksnavn for eksisterende variantspesfikke NLK-koder endret til å referere til WHOs variantbetegnelser (alfa, beta osv.).
Tabell 2: Koder for besvarelse av variantanalyser

Kode

Norsk bruksnavn

Egenskapsart

Kodedefinisjon

Type svar

NPU60214

Us-SARS-CoV-2 RNA (Alfa)

arbitrær konsentrasjon (prosedyreavhengig)

Syst(spec.)—Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2(B.1.1.7; RNA); arb.c.(proc.) = ?

Påvist/Ikke påvist

NPU60215

Us-SARS-CoV-2 RNA (Beta)

arbitrær konsentrasjon (prosedyreavhengig)

Syst(spec.)—Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2(B.1.351; RNA); arb.c.(proc.) = ?

Påvist/Ikke påvist

NPU60216

Us-SARS-CoV-2 RNA (Gamma)

arbitrær konsentrasjon (prosedyreavhengig)

Syst(spec.)—Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2(B.1.1.28.1; RNA); arb.c.(proc.) = ?

Påvist/Ikke påvist

NPU60217

Us-SARS-CoV-2 helgenom

sekvensvariasjon (prosedyreavhengig)

Syst(spec.)—Genome(SARS-CoV-2); seq.var.(proc.) = ?

Narrativt svar

NPU60218

Us-SARS-CoV-2 RNA (variant)

variasjon (prosedyreavhengig)

Syst(spec.)—Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2(RNA); variation(proc.) = ?

Narrativt svar

NPU60376

Us-SARS-CoV-2 RNA (Kappa)

 

arbitrær konsentrasjon (prosedyreavhengig)

Syst(spec.)—Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2(B.1.617.1; RNA); arb.c.(proc.) = ?

Påvist/Ikke påvist

NPU60377

Us-SARS-CoV-2 RNA (Delta)

arbitrær konsentrasjon (prosedyreavhengig)

yst(spec.)—Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2(B.1.617.2; RNA); arb.c.(proc.) = ?

Påvist/Ikke påvist

 

NPU60378

Us-SARS-CoV-2 RNA (B.1.617.3)

arbitrær konsentrasjon (prosedyreavhengig)

 

Syst(spec.)—Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2(B.1.617.3; RNA); arb.c.(proc.) = ?

Påvist/Ikke påvist

 

NPU60491

Us-SARS-CoV-2 RNA (Omikron)

arbitrær konsentrasjon (prosedyreavhengig)

 

Syst(spec.)—Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2(B.1.1.529; RNA); arb.c.(proc.) = ?

Påvist/Ikke påvist

 

Det er kun luftveisprøver, sendt inn på virustransportmedium, som egner seg til videre undersøkelser av SARS-CoV 2 virusvarianter. For genteknologiske undersøkelser er de vanligste metodene:

  1. Målrettede real-time PCR assays
  2. Helgenomsekvensering
  3. Sangersekvensering

Målrettede PCR assay

Luftveisprøver som sendes til de mikrobiologiske laboratoriene i dag undersøkes med NAT-metoder, i hovedsak med real-time PCR. For ytterligere informasjon, se Molekylær diagnostikk. Prøver med påvist SARS-CoV-2 kan analyseres videre med en målrettet PCR, for å påvise spesifikke endringer i virusets genetiske materiale. Dette kan gi rask avklaring på om de(n) aktuelle genetiske endringen(e) er til stede i viruspopulasjonen i den aktuelle prøven. Ettersom SARS-CoV-2 endrer seg fortløpende vil etter hvert flere virusvarianter kunne ha noen av de samme mutasjonene/endringene i genomet. Vanligvis er varianter definert av mer enn én enkelt endring, og en real-time PCR som påviser sekvensforskjell på ett enkelt punkt i genomet vil derfor ikke fullstendig identifisere en bestemt variant. Korrelasjon mellom påvist enkeltmutasjon og virusvariant vil avhenge av hvilke andre virusvarianter som forekommer i befolkningen som testes.

Videre kan også andre betydningsfulle virusvarianter oppstå, og det vil da være behov for å etablere nye målrettede PCR-metoder for å kunne detektere disse. Dette krever derfor hele tiden årvåkenhet for og oppdatert kunnskap om de ulike virusvariantene og deres genetiske endringer. Den eneste måten å oppdage nyoppståtte virusvarianter på er ved sekvensering.

Helgenomsekvensering

Helgenomsekvensering er den mest avanserte formen for analyse av virusets genetiske materiale tilgjengelig i dag. Metoden er svært tidkrevende og involverer mange analytiske steg, i tillegg til avanserte bioinformatiske analyser (pipelines). Målet med helgenomsekvensering er å beskrive virusets arvemateriale i sin helhet. Dette muliggjør korrekt identifisering av virus til rett genetisk undergruppe. Dette er spesielt viktig i overvåkningsøyemed. Helgenomsekvensering er den eneste metoden som med sikkerhet vil kunne oppdage nye virusvarianter og tilordne nye virusvarianter korrekt nomenklatur (inndeling i genetiske undergrupper). Helgenomsekvensering er best egnet metode til å utføre løpende overvåkning for utfyllende informasjon om virus som sirkulerer i befolkningen. Overvåkning av virusets genetiske endringer danner derfor et viktig kunnskapsgrunnlag for til enhver tid å ha optimalisert diagnostikk for påvisning av virus.

Helgenomsekvensering krever tilstrekkelig mengde SARS-CoV-2-RNA til stede i prøven, svakt positive prøver egner seg derfor ikke for slik analysering.

Sangersekvensering

Sanger-sekvensering er den konvensjonelle sekvenseringsmetoden som ble utviklet av Sanger og Coulson på midten av 70-tallet. Metoden gir mulighet for å lese den genetiske koden for et ønsket område av virusets RNA. Sanger-sekvensering av SARS-CoV-2 kan designes for å fange opp et område av spike-proteinet og ikke hele virusgenomet. Dette området inneholder likevel det meste av informasjon for å kunne diskriminere mellom de mest aktuelle virusvariantene som vi kjenner i dag, ettersom de fleste mutasjoner av interesse befinner seg i den samme lille region av genomet. Metoden kan også meget lett tilpasses dersom det oppstår behov for å overvåke en annen del av virusgenomet. Metoden er raskere, men gir også mindre utfyllende informasjon enn helgenomsekvensering.

For utdypende informasjon om indikasjon for målrettet overvåking og innsending av prøver se:

Historikk

13.05.2022: Oppdatert tekst med informasjon om omikron undervarianter BA.4 og BA.5. Oppdatert tabell med karakteristiske mutasjoner for BA.3 og BA.4, samt tatt ut beta og gamma fra tabellen. Oppdatert avsnitt om rekombinante virus.

16.03.2022: Lagt inn nytt avsnitt som forklarer rekombinante SARS-CoV-2 virus.

10.03.2022: Fjernet avkryssing for Spike delesjon 69/70 for BA.2 i tabell 1.

16.02.2022: Oppdatert tekst med informasjon om omikron undervarianter BA.1, BA.2 og BA.3. Oppdatert tabell med karakteristiske mutasjoner for BA.2, tatt ut alfavarianten fra tabellen. Mindre språklige endringer i teksten for øvrig.

06.12.2021: Oppdatert med informasjon om ny NLK-kode for omikronvariant, endring av norsk bruksnavn på eksisterende koder til å bruke WHO-betegnelser (alfa, beta osv), samt slettet overflødig kolonne i tabell 2 («Komponent»).

01.12.2021: Oppdatert tabell med nedjustert alfavariant, og informasjon om PCR assay for å påvise mulige omikronvarianter.

26.11.2021: Oppdatert med informasjon om bekymringsvariant (VOC) B.1.1.529 (Ny), tatt ut informasjon om den nedjusterte alfavarianten. Oppdatert tabell 1 «Oversikt over karakteristiske endringer i bekymringsvarianter».

07.09.2021: Oppdatering av tekst og tabell, bekymringsnivået til alfa (B.1.1.7) nedjusteres og alfa regnes ikke lenger som en bekymringsvariant (VOC).

17.06.2021: Oppdatering av lenker til definisjon av bekymringsvarianter (VOC-Variant of Concern)

14.06.2021: Oppdatering av tekst og oppdatert definisjon av bekymringsvarianter (VOC-Variant of Concern).

02.06.2021: Oppdatering av tekst og oppdatert definisjon av bekymringsvarianter (VOC-Variant of Concern) fra alle B.1.617 variantene til å kun gjelde B.1.617.2. Oppdatert med WHO-navngivning for VOC og VOI. Oppdatert nye NLK-koder for bruk ved besvarelse av B.1.617 variantene.

12.05.2021: Oppdatering av tekst og inkludert ny virusvariant som defineres som en VOC-Variant of Concern, bekymringsvariant B.1.617.2

12.05.2021: Oppdatering av tekst og inkludert nye virusvarianter som defineres som bekymringsvarianter (VOC-Variant of Concern) B.1.617.1, B.1.617.2 og B.1.617.3. Alle først sett i India.

12.03.2021: Fjernet «B.1.1.248» i tabellen over endringer i de mest aktuelle virusvariantene og spesielt bekymringsvarianter.

24.02.2021: Lagt inn informasjon om viktige endringer i enkelte virusvarianter med oversikt over de mest vesentlige forskjellene mellom aktuelle varianter.

03.02.2021: Siden ble opprettet