Hopp til innhold

Valgte elementer er lagt i handlekurven

Gå til handlekurv
Tuberkuloseveilederen

09. Behandling av tuberkulose

Behandling av ulike typer tuberkulose: Medikamenter og andre behandlingsmetoder, organisering og oppfølging av pasientene.

Hopp til innhold

9.1 Medikamentell behandling

Formålet med medikamentell behandling av tuberkulose er å helbrede pasientene raskt og effektivt for tuberkulosesykdom, hindre muligheten for residiv eller resistens og derved hindre spredning av sykdom. Det er viktig at behandling startes med en adekvat kombinasjon av medikamenter.

En rekke faktorer danner det teoretiske grunnlaget for behandlingsstrategien ved tuberkulose.

9.1.1 Bakteriologiske faktorer

Metabolske forhold

Mycobacterium tuberculosis har selv under de mest optimale betingelser en langsom veksthastighet, med generasjonstid 16–20 timer. Dette har betydning for doseringshyppigheten. Bakterien er aerob og trives best i områder med høyt oksygeninnhold og nøytral pH. Disse forhold foreligger i kaverner hvor det er et betydelig antall tuberkulosebakterier med høy metabolsk aktivitet. I områder med ostete nekroser er pO2 lav, noe som medfører dårligere vekstbetingelser.

Tuberkulosebakterier som ligger intracellulært i makrofager eller i områder med mye inflammasjon, har også dårligere vekstbetingelser på grunn av surt miljø. I slike områder får man derfor bakterier som metaboliserer langsomt. Noen av disse har bare perioder med aktiv metabolisme, kanskje bare få timer av gangen (”dormants”). De aktivt metaboliserende bakteriene drepes raskt under kjemoterapi, mens de med langsom eller intermitterende metabolisme krever langvarig behandling for å bli utryddet. Residiv av tidligere behandlet tuberkulose er som regel forårsaket av slike bakterier. De antituberkuløse medikamentene har forskjellig angrepspunkt og derved forskjellig evne til å drepe denne delen av bakteriepopulasjonen.

Mikrobeantall og mutanter

Ved kavernøs lungetuberkulose er det anslått at antallet i en middels kaverne (diameter på 2,5 cm) er 108. Bakteriepopulasjonen inneholder bakterier med spontan kromosomal mutasjon som gir resistens mot ett av tuberkulosemidlene med en frekvens på 10-6 til 10-8 16 (Davies, Barns og Gordon, 2008). Behandling av tuberkulose med bare ett medikament må derfor unngås (Toman, 1979).

9.1.2 Miljøfaktorer

Patologisk-anatomiske forhold og penetrasjon

Tuberkulosebakteriene kan foreligge i ostete eller fibrotiske lesjoner, intracellulært i makrofager eller fritt ekstracellulært i kaverner. De moderne antituberkuløse medikamentene (isoniazid, rifampicin og pyrazinamid) krysser effektivt biologiske membraner og penetrerer stort sett godt til vevene i kroppen.

Biokjemiske betingelser for medikamenteffekt

Omgivelsenes pH påvirker medikamentenes effekt på mikrobene. pH i kavernevegg er nøytral, mens pH intracellulært i makrofager og i områder med kraftig inflammasjon er lav. Pyrazinamid virker særlig effektivt ved lav pH og har spesielt god effekt på bakterier som befinner seg i slike miljøer. Lav O2-tensjon i vevsområder hemmer mikrobenes metabolisme og dermed effekten av foreksempel isoniazid.

9.1.3 Farmakologiske faktorer

Antituberkuløse medikamenters virkningsmekanisme kan betraktes ut fra tre funksjoner:

  • rask (tidlig) baktericid aktivitet
  • steriliserende aktivitet
  • evne til forebygging av resistens

Et adekvat antituberkuløst regime bør være en best mulig syntese av disse funksjonene. Disse funksjonene trenger ikke å ha innbyrdes sammenheng. Det enkelte tuberkulosemedikamentet kan spille en betydelig rolle i én funksjon, men være mindre effektivt i en annen funksjon.

  • Rask (tidlig) baktericid effekt måles ved fall i antall kolonidannende enheter (CFU) per ml ekspektorat de første dagene av behandlingen. Isoniazid har en spesielt høy aktivitet i denne funksjonen.
  • Steriliserende aktivitet er evnen til å drepe alle bakteriene i lesjonene så raskt som mulig. Hastigheten av bakteriedrapet synker gradvis under behandlingen. Den behandlingstiden som er nødvendig for å drepe de aller siste bakteriene, uttrykker et regimes eller medikaments steriliserende evne. Det vanligste målet for steriliserende evne er frekvensen av tilbakefall innen to år etter avsluttet behandling
  • Evne til forebygging av resistens betyr at medikamentet evner å beskytte mot utvikling av resistens mot et annet medikament som gis samtidig. Dette avhenger av at medikamentet evner å hemme vekst av tuberkulosebakteriene i hele doseringsintervallet, selv i tilfeller der intervallene kan bli ganske lange eller uregelmessige. Det er også veldig viktig at medikamentet kan hemme veksten gjennom hele behandlingstidens lengde, der endringene i patologien er betydelige og påvirker effekten av de antituberkuløse midler (Mitchison, 1985).

9.1.4 Når ble tuberkulosemedikamentene tatt i bruk

Ved behandling av eldre tuberkulosepasienter som man antar ble smittet flere tiår tilbake er det viktig å vite når de ulike medikamentene ble tatt i bruk, slik at muligheten for resistens kan vurderes. Streptomycin og PAS (para-amino-salicylsyre) ble tilgjengelig i Norge fra slutten av 1940-tallet, isoniazid fra 1952, etambutol fra 1966, rifampicin fra 1968. Pyrazinamid var allerede tatt i bruk på 1950-tallet i høye doser, men bruken ble stoppet på grunn av bivirkninger. Bruken ble så gjenopptatt med lavere doser fra begynnelsen av 1980-tallet.

9.1.5 Anbefalte behandlingsregimer

Tuberkulosemedikamenter gis som én daglig dose. Medikamentene tas om mulig fastende, ½ time før frokost, men kan gis til et lett, ikke fettrikt måltid. Alternativt kan medikamentene tas omtrent to timer etter måltid (Myhr, 2008).

Etambutol kan utelates hvis det foreligger en resistensbestemmelse som viser full følsomhet for alle antituberkuløse medikamenter eller hvis sykdommen foreligger hos personer av norsk opprinnelse

  • som ikke har fått medikamentell tuberkulosebehandling tidligere,
  • som ikke har vært utsatt for kjent eksponering for tuberkulosesmitte i utlandet,
  • som ikke har hatt nærkontakt med tuberkulosesyke personer fra land med høy forekomst av tuberkulose eller innvandrermiljøer i Norge, og
  • som er kjent hivnegative.

Tilskudd av pyridoksin, for eksempel 40 mg daglig, gis til pasienter i dårlig ernæringsstatus, gravide og ammende og ved økt risiko for nevropati for å forebygge nevrologiske bivirkninger av isoniazid.

Etambutol kan seponeres før det er gått 2 måneder dersom resistensbestemmelsen viser full følsomhet for isoniazid, rifampicin og pyrazinamid. Etambutol har først og fremst betydning for å beskytte mot resistens, og har ikke vist å kunne forkorte behandlingstiden i seg selv.

Hvis pyrazinamid ikke gis på grunn av resistens eller bivirkninger som har nødvendiggjort seponering, må behandlingen forlenges til ni måneder med isoniazid og rifampicin, med tillegg av etambutol de to første månedene.

Regimene gjelder både pasienter med positiv mikroskopi av ekspektorat og pasienter som bare har oppvekst uten påvisbare bakterier ved mikroskopi.

I intensivfasen (to måneder) skal medikamentene tas daglig, minimum seks dager per uke. Daglig behandling er anbefalt også i fortsettelsesfasen. Imidlertid kan medikamentene gis tre ganger per uke dersom dette er nødvendig for å få gjennomført behandlingen. Regimer med intermitterende dosering er like effektive som regimer med daglig dosering i fortsettelsesfasen. De samme medikamentene gis, men med litt høyere dose ved dosering tre ganger per uke, se tabell 15. Bivirkningsfrekvensen er imidlertid høyere ved intermitterende dosering enn ved daglig dosering, og slik behandling kan være vanskelig å få til å fungere i praksis.

Kombinasjonspreparater skal i utgangspunktet alltid benyttes. Enkeltpreparater brukes bare hvis bivirkninger eller resistens krever justering av medikamentkombinasjonen.

Disse regimene har svært lav residivfrekvens, forutsatt at medikamentene virkelig inntas. Eventuelt residiv inntrer nesten alltid i løpet av de første månedene etter behandlingsstopp. Samlet behandlingstid som er kortere enn seks måneder, har gitt uakseptabelt høy residivfrekvens og er ikke anbefalt.

Forlenget behandlingstid utover 6 måneder kan være aktuelt, se kapittel 9.3.2 Overgang fra intensivfasen til fortsettelsesfasen.

Tabell 9.1 Standard medikamentregime ved tuberkulose

Intensivfase

Fortsettelsesfase

2 måneder

4 måneder

Isoniazid; Rifampicin; Pyrazinamid; Etambutol

Isoniazid; Rifampicin

 

Tabell 9.2 Anbefalt dosering av antituberkuløse medikamenter

Medikament
(Forkortelse)

Dosering
Daglig behandling

Dosering
Behandling 3x/uke

Isoniazid (H)

5 mg/kg* (Maks 300 mg )

10–15 mg/kg (Maks 900 mg)

Rifampicin (R)

10 mg/kg (Maks 600 mg)

10 mg/kg (Maks 600 mg)

Pyrazinamid (Z)

25 mg/kg (Maks 2 g)

35 mg/kg (Maks 3 g)

Etambutol (E)

15 mg/kg** (Maks 1,6 g)

30 mg/kg (Maks 2,4 g )

Streptomycin (S)

15 mg/kg (Maks 1,0 g)

15 mg/kg (Maks 1,5 g)

*Isoniazid doseres høyere hos barn (10-15 mg/ kg). Se 6. Økt risiko for smitte og sykdom
**Dosen må beregnes så nøyaktig som mulig.

Tabell 9.3. Anbefalt dosering kombinasjonsbehandling
 

Daglig dose-forslag

Innhold per tablett

Markedsførings-

tillatelse

Rifinah 300/150

Rifinah 150/100

>50 kg: 2 tabletter

40-49 kg: 3 tabletter

Rifampicin: 300 mg

Isoniazid: 150 mg

Rifampicin: 150 mg

Isoniazid: 100 mg

Nei

Nei

Rimactazid

30–39 kg: 2 tabletter

40–54 kg: 3 tabletter

55–70 kg: 4 tabletter

>70 kg: 5 tabletter

Rifampicin: 150 mg

Isoniazid: 75 mg

Ja

Rifater

40–49 kg: 4 tabletter

50–64 kg: 5 tabletter

>65 kg: 6 tabletter

Rifampicin: 120 mg

Isoniazid: 50 mg

Pyrazinamid: 300 mg

Nei

Rimcur

30-39 kg: 2 tabletter

40-56 kg: 3 tabletter

55-70 kg: 4 tabletter

>70 kg: 5 tabletter

Rifampicin: 150 mg

Isoniazid: 75 mg

Pyrazinamid: 400 mg

Ja

Rimstar

30-39 kg: 2 tabletter

40-54 kg: 3 tabletter

55-70 kg: 4 tabletter

>70 kg: 5 tabletter

Rifampicin: 150 mg

Isoniazid: 75 mg

Pyrazinamid: 400 mg

Etambutolhydroklorid: 275 mg

Ja

Ved høy kroppsvekt kommer man over anbefalte maksdoser for rifampicin og isoniazid i kombinasjonstablettene.

Måling av serumkonsentrasjon rifampicin

Det anbefales å måle serumkonsentrasjon av rifamipicin ved manglende forventet effekt, da denne hos noen er for lav. Dette kan dette gjøres ved Universitetssykehuset i Nord Norge (UNN).

9.1.6 Tuberkulose utenfor lungene (ekstrapulmonal tuberkulose)

De basale prinsippene for tuberkulosebehandling gjelder også ved tuberkulose utenfor lungene. Seksmånedersregimet anses å være like effektivt ved de fleste former for ekstrapulmonal tuberkulose som ved lungetuberkulose. Standard behandlingstid er 6 måneder, med unntak av 12 måneder for tuberkuløs meningitt. Forlenget behandlingstid utover 6 måneder bør imidlertid vurderes ved langsom respons.

Enkelte former for ekstrapulmonal tuberkulose omtales særskilt.

Tuberkuløs meningitt

Her anbefales isoniazid og rifampicin i 12 måneder, supplert med pyrazinamid og etambutol de første to månedene (Thwaites et al., 2009). Isoniazid og rifampicin kan eventuelt gis parenteralt. Initial høyere dosering av medikamenter ved tuberkuløs meningitt, spesielt hos barn, har vært diskutert, se spesiallitteratur (Thwaites et al., 2009). Isoniazid og pyrazinamid penetrerer godt til cerebrospinalvæske, rifampicin noe dårligere. Etambutol og streptomycin penetrerer adekvat bare når hjernehinnene er betente på et tidlig stadium. Kortikosteroider anbefales, se kapittel 9.1.7 (Thwaites et al., 2009).

Lymfeknutetuberkulose

Tuberkuløse lymfeknuter kan av og til vise en paradoksal respons på behandling – størrelse kan forbigående øke, abscesser kan utvikles, nye forstørrede lymfeknuter kan oppstå under eller etter behandling, uten noen holdepunkter for bakteriologisk reaktivering av sykdommen (Campbell et al., 1993). En slik utvikling er i seg selv ikke tegn på behandlingssvikt.

Ben- og leddtuberkulose

Columna er den vanligste lokalisasjonen for ben- og leddtuberkulose. Kirurgi kan være aktuelt ved tegn på kompresjon av ryggmargen.

Urogenitaltuberkulose

Billeddiagnostikk før og under behandling er nødvendig for å oppdage eventuelle ureterstrikturer. Bruk av kortikosteroider kan være aktuelt for å forebygge eller behandle strikturer (Gow og Barbosa, 1984). Kirurgi kan være aktuelt hvis ikke strikturene går tilbake.

9.1.7 Kortikosteroider ved tuberkulose

Kortikosteroider kan benyttes for å dempe symptomer som skyldes inflammasjon.

Addisons sykdom

Addisons sykdom kan opptre sekundært til tuberkuløs adrenalitt og nødvendiggjøre substitusjonsbehandling.

Tuberkuløs meningitt

Kortikosteroider anbefales til alle pasienter med tuberkuløs meningitt uavhengig av initial alvorlighetsgrad. Voksne bør starte med dexametason 0,4 mg/kg/døgn med gradvis nedtrapping over 6–8 uker. Barn anbefales prednisolon 4 mg/kg/døgn eller dexametason 0,6 mg/kg/døgn i 4 uker med gradvis nedtrapping over 4 uker (Thwaites et al., 2009).

Urogenitaltuberkulose

Se kapittel 9.1.6 Hvis striktur foreligger, bør prednisolon og kirurgi vurderes (Gow og Barbosa, 1984).

Tuberkuløs pleuritt

Sikker effekt av kortikosteroider ikke dokumentert (Davies et al., 2008).

Tuberkuløs perikarditt

Kortikosteroidbehandling anbefales ved aktiv konstriktiv perikarditt. Effekt vist på overlevelse, bedring av kliniske symptomer og behov for perikardiocentese (Strang et al., 1988; Strang et al., 1987; National Collaborating Centre for Chronic Condition, 2006).

Hypersensitivitetsreaksjoner og paradokse reaksjoner

Steroider har blitt brukt med effekt. Individuell vurdering (Davies et al., 2008).

9.1.8 Tuberkulosebehandling hos spesielle pasientgrupper

Gravide og ammende

Standardbehandling av tuberkulosesykdom skal gis på tross av graviditet (Davies et al., 2008). Inntruffet graviditet under tuberkulosebehandling er ikke indikasjon for provosert abort. Streptomycin er kontraindisert på grunn av fare for skader på hørselsnerven hos fosteret. Ethionamid/prothionamid kan være teratogene.

Amming kan skje som vanlig når moren tar standard behandling mot tuberkulose. Gravide og ammende som får tuberkulosebehandling, bør få pyridoxin (WHO, 2003).

Gravide i siste trimester

Rifampicin er et enzyminduserende medikament på linje med en rekke antiepileptika. Det er derfor teoretisk en sammenlignbar økt blødningsfare hos mor og barn i forbindelse med fødsel. Det er rapportert enkelte slike episoder på verdensbasis, men det er usikkert hvor stort problemet er. WHO anbefaler på denne bakgrunn rutinemessig vitamin K tilførsel til nyfødte hvor mor har brukt Rifampicin i siste del av svangerskapet (WHO, 2003).

Gravide kan beskyttes ved at de gis peroralt tilskudd av vitamin K (10 mg Konakion p.o. – uregistrert preparat) daglig fra 2–4 uker før forventet termin. Barnet gis vitamin K-injeksjon etter fødselen, slik det gjøres ved mange fødeavdelinger uansett. Det anbefales at den enkelte fødeavdeling følger de rutiner som foreligger for behandling av gravide som bruker andre enzyminduserende medikamenter.

Opiatavhengige som substitueres med metadon eller buprenorfin

Samtidig bruk av rifampicin kan redusere konsentrasjonen av metadon med 30–70%. Konsentrasjon av buprenorfin (Subutex®/Subuxone®) kan også reduseres. Det bør derfor gjøres serummålinger av aktuelt opiatsubstitutt, og dosene må om nødvendig justeres (se 6. Økt risiko for smitte og sykdom, og kapittel 9.1.10 Medikamenter og bivirkninger)

Pasienter med leversykdom

Både isoniazid, rifampicin og pyrazinamid er potensielt levertoksiske. Vanlig standardregime kan gis hvis det ikke er påvist kronisk leversykdom hos pasienter med tidligere akutt hepatitt, hepatitt uten vedvarende viruspåvisning og ved stort alkoholinntak. Pasienten må følges med blodprøver for å fange opp eventuelle levertoksiske reaksjoner, ukentlig de første to ukene, så hver 14. dag de to første månedene (Gow og Barbosa, 1984; Horne et al., 1990). Ved kronisk leversvikt bør pyrazinamid unngås. Ved behov for tuberkulosebehandling hos pasient med akutt virushepatitt, se spesiallitteratur (WHO, 2003).

Pasienter med nyresykdom

Isoniazid, rifampicin og pyrazinamid gis i standarddoser ved nyresvikt (WHO, 2003). Ved indikasjon for pyrazinamid og etambutol hos pasienter i hemodialyse eller med nedsatt kreatinin-clearence må doseringsintervall økes, se spesiallitteratur (Blumberg et al., 2003). Etambutol må ikke brukes dersom man ikke har anledning til å måle serumkonsentrasjonen, fordi dette medikamentet utskilles renalt. Se avsnitt 9.1.10, hvor bivirkninger ved etambutolbruk er omtalt.

9.1.9 Resistent tuberkulose

Generelt om resistens. Definisjoner

Med resistens menes at tuberkulosebakteriene har nedsatt følsomhet for antituberkuløse medikamenter. ”Ville stammer” av tuberkulosebakterier som ikke har vært eksponert for medikamenter tidligere, inneholder enkelte resistente mutanter. Ved ukorrekt behandling av tuberkulose, for eksempel ved bruk av bare ett medikament, vil de følsomme bakteriene bli drept, mens de ikke-følsomme mutantene etter hvert vokser til. Dermed ender man opp med en tuberkulose som er resistent mot det anvendte medikamentet.

En resistent tuberkulose kan også påtreffes hos en pasient som aldri har fått medikamenter før. Pasienten er da smittet med resistente tuberkulosebakterier. Det skilles mellom primær resistens, det vil si resistens hos pasienter som ikke har fått tuberkulosebehandling tidligere, og sekundær resistens, resistens hos personer som har fått tuberkulosebehandling tidligere. I den siste gruppen er det ofte umulig å skille mellom resistens utviklet under behandling og resistens på grunn av reinfeksjon med en annen stamme.

  • Multiresistent tuberkulose (multidrug resistant – MDR) er definert som en tilstand der M. tuberculosis er resistent mot både isoniazid og rifampicin, de to hovedmedikamentene, og eventuelt andre antituberkuløse medikamenter i tillegg (se kapittel 9.4)
  • XDR tuberkulose ( extensively drug resistant tuberculosis ) er definert som tuberkulose med bakterier som er resistent mot rifampicin, isoniazid, minst ett fluorokinolon og minst ett av medikamentene kapreomycin, kanamycin og amikacin( WHO-Rapport, Geneve 2006).

Forekomst av resistens er beskrevet i 3. Tuberkulose globalt og i Norge.

Behandling ved monoresistens og intoleranse

Når monoresistens eller intoleranse gjør at enkeltmidler må utgå fra standardregimet, anbefales alternativene under (for behandling av multiresistent tuberkulose, se kapittel 9.4).

Monoresistens for isoniazid

Det finnes to behandlingsalternativer (i prioritert rekkefølge):

  1. Kombinasjon av rifampicin, etambutol, pyrazinamid og levofloksacin i 6-9 måneder. Behandlingslengde avhenger av mikrobiologisk, klinisk og radiologisk respons på behandlingen (WHO treatment guidelines for isoniazid-resistant tuberculosis, 2018).  

  2. Kombinasjon av rifampicin og etambutol i 9-12 måneder, med tillegg av pyrazinamid de to første månedene (12 måneders behandling ved utbredt eller kavernøs sykdom) (National Collaborating Centre for Chronic Conditions, 2016).

Pyrazinamid: Sjelden monoresistens hos M. tuberculosis, men naturlig til stede hos M.bovis. For begge tilfeller anbefales isoniazid og rifampicin i 9 måneder, supplert med etambutol de to første måneder (National Collaborating Centre for Chronic Condition, 2016).

Rifampicin: Monoresistens mot rifampicin er svært sjelden og skal behandles som MDR-TB inntil isoniazid-følsomhet eventuelt dokumenteres, kfr. kapittel 9.4. I noen tilfeller (20%) er det bevart følsomhet for rifabutin hos isolater med rifampicinresistens, og  rifabutin kan vurderes benyttet ved påvist følsomhet.

Anbefalt behandling ved påvist monoresistens eller intoleranse for rifampicin er ellers isoniazid (med pyridoksin), etambutol og et nyere kinolon (moksifloksacin eller levofloksacin) daglig i 12-18 måneder, og i tillegg pyrazinamid i minst de 2-3 første månedene (3 måneder ved utbredt sykdom) (American Thoracic Society, CDC, and Infectious Diseases Society of America, 2003). Ved utbredt kavernøs sykdom eller for å forkorte behandlingstiden til 12 måneder, anbefales i tillegg et aminoglykosid de første to månedene (Curry International Tuberculosis Center 2016).

Etambutol: Kombinasjonsbehandling i 6 måneder med isoniazid (og pyridoksin) og rifampicin, de to første månedene supplert med pyrazinamid (National Collaborating Centre for Chronic Condition, 2016).

Lavgradig resistens er et begrep som brukes ved nedsatt følsomhet (men ikke resistens) for standardmedikamentene mot tuberkulose. Om påvist lavgradig resistens skal få terapeutiske konsekvenser må vurderes i det enkelte tilfelle i samarbeid med laboratorium og eventuelt med spesielt sakkyndig på sykehus utpekt av det regionale helseforetaket.

* Rifampicin interagerer med moksifloksacin og gir redusert konsentrasjonen av sistnevnte, men det er ikke vist at dette har klinisk betydning i behandling av tuberkulose (N Engl J Med 2014; 371: 1599–1608).

9.1.10 Medikamenter og bivirkninger

For fullstendig oversikt over farmakokinetikk og bivirkninger henvises det til spesiallitteratur.

Isoniazid

Siden introduksjonen i 1952 har isoniazid vært en hjørnestein i all behandling av human tuberkulose. Medikamentet har meget høy tidlig baktericid effekt. Det har svakere steriliserende effekt. Isoniazid beskytter mot resistensutvikling for andre medikamenter.

Isoniazid kan gi polynevropati på grunn av interferens med pyridoksinmetabolismen. Dette kan forebygges ved å gi pyridoksin 10–40 mg daglig til voksne, 1–2 mg/kg/dag til barn så lenge pasienten står på isoniazid. Pyridoksin anbefales alltid gitt til gravide, diabetikere, underernærte, uremikere og ved kronisk alkoholmisbruk, da disse gruppene er særlig disponert for polyneuropati. NB: Pyridoksindosen må økes dersom det allerede er inntrådt polynevropati. Transaminasestigning forekommer de første ukene. Denne normaliseres oftest spontant uten seponering, men en bør være oppmerksom på muligheten for hepatitt. Risikoen er størst hos eldre, hos pasienter med viral hepatitt og ved daglig alkoholinntak. Behandlingen avbrytes vanligvis hvis transaminasene øker til 3 ganger det øvre normalområdet hvis pasienten har symtomer på hepatitt og ved 5 ganger det øvre normalområdet hos symptomfri pasient. Hypersensitivitetsreaksjoner med høy feber og utslett kan inntreffe, gjerne de første ukene av behandlingen. Symptomer fra sentralnervesystemet, som angst, uro, depresjon og søvnløshet kan forekomme.

Grunnet medikamentinteraksjon kan dosereduksjon av antiepileptika være nødvendig (WHO, 2003).

Rifampicin

Rifampicin har en kraftig steriliserende effekt. Rifampicin er mindre baktericid enn isoniazid og har god beskyttende effekt mot resistensutvikling mot andre medikamenter. Pasienten må informeres om at preparatet farger urin og kroppsvæsker orange, og at det kan gi varig skade av kontaktlinser. Rifampicin gir ofte forbigående økning av transaminaser, som må følges, men som sjelden krever seponering. Gastrointestinalt besvær er relativt hyppig, særlig i begynnelsen (kvalme, oppblåsthet, magesmerter, oppkast). Dette går oftest over uten seponering. Ved intermitterende behandling er bivirkninger hyppigere enn ved daglig behandling.

Serumkonsentrasjonen kan måles (etter minst 2–3 ukers medikasjon). Vanlig maksimalt nivå to timer etter dosen: 7–9 mg/ml.

Rifampicin metaboliseres i lever, øker nedbrytningen av en rekke legemidler og nedsetter derfor effekten av p-piller, warfarin, kortikosteroider, digitoksin, metadon, buprenorfin etc. Andre former for prevensjon enn p-piller må benyttes. Det kan være nødvendig med serumkonsentrasjonmålinger av andre medikamenter som gis for å justere dosen etter serumspeil.

Pyrazinamid

Medikamentet har en god steriliserende effekt på mikrober i surt miljø. Det er mindre baktericid enn isoniazid. Beskytter ikke godt mot resistensutvikling for andre medikamenter.

Pyrazinamid kan gi doseavhengige leverbivirkninger. Ved de nå anbefalte doser er dette sjelden. Kan gi leddsmerter. Dette har muligens sammenheng med at preparatet gir høyt nivå av urinsyre på grunn av hemmet utskillelse. Eventuell arthritis urica behandles symptomatisk uten seponering av pyrazinamid.

Pyrazinamid gitt sammen med rifampicin gir cirka 13% redusert opptak av rifampicin. Rifampicin-dosen er derfor noe økt i kombinasjonstablettene (Davies et al., 2008).

Vanligvis seponeres antituberkuløse medikamenter hvis pasientens transaminasenivå overskrider tre ganger øvre grense for normalområdet ved samtidige symtomer og over 5 ganger øvre grense ved fravær av symptomer (Blumberg et al., 2003).

Tabell 9.4 Forslag til håndtering av patologiske leverprøver ved preparatene isoniazid, rifampicin og pyrazinamid. Leverprøvene normaliseres ofte uten forandring av medikasjonen.

Patologiske leverprøver

Symptomer på hepatitt

Kontroll

Medikasjon

ASAT/ALAT < 2 x normale

Minus

2 uker

Uforandret

ASAT/ALAT = 2–4 x normale

Minus

1 uke

Uforandret

ASAT/ALAT > 3 x normale

Pluss

 

Seponer alle medikamenter (inkludert etambutol)

ASAT/ALAT >5 x normale

Pluss/minus

 

Seponer alle medikamenter (inkludert etambutol)

Ved seponering av medikamentene

Ved klinisk kjekk pasient med negativ mikroskopi av ekspektorat: Vent med all behandling til leverprøvene har normalisert seg. Når leverprøvene er normalisert, kan tuberkulosebehandlingen starte igjen. Det er ikke dokumentasjon for hvilken tilnærmingsmåte som er best. Se spesiallitteratur, eller kontakt spesielt sakkyndig på sykehus utpekt av det regionale helseforetaket. Ved klinisk dårlig pasient eller pasient med positiv mikroskopi av ekspektorat: Kontakt spesielt sakkyndig på sykehus utpekt av det regionale helseforetaket.

Etambutol

Etambutol regnes som bakteriostatisk. Medikamentet brukes først og fremst for sin evne til å beskytte mot utvikling av resistens mot et annet medikament som gis samtidig.

Viktigste bivirkning er retrobulbær optikusnevritt. Denne kan være ensidig og kan inntreffe når som helst under behandlingen. Symptomene er nedsatt synsskarphet, defekter i synsfeltet og rød/grønn fargeblindhet. Bivirkningen er doseavhengig, cirka. 3 % ved 25 mg/kg, meget sjelden ved 15 mg/kg. Før etambutol gis i høyere doser enn 15 mg/ kg skal synstest/fargetest (Ishiharas) utføres. Videre gjøres visus/fargetest ved hver kontroll dersom etambutol gis i mer enn 2 måneder. Det må instrueres om øyeblikkelig seponering og kontakt med kontrollerende lege dersom pasienten merker forandringer i synet. Det må også gis skriftlig informasjon om dette med kopi til journalen. Ved påvist endring av synsskarphet henvises pasienten til øyespesialist for vurdering. Preparatet bør brukes med særlig aktsomhet hos små barn, muligens med spesielle synskontroller (se kapittel om tuberkulose hos barn).

Etambutol utskilles renalt. Ved nedsatt nyrefunksjon skal preparatet unngås med mindre man har anledning til å måle serumkonsentrasjonen. Denne skal ikke overstige 5 mg/ml (Horne et al., 1990).

Det er vist at Etambutol gitt i høyere doser med større intervall er mer effektivt enn standard daglig dosering. Dette krever monitorering av serumspesil, som må være under 1,0 mikrogram/ ml 24 timer etter siste dose (uten dialyse) (Ellard, 1993).

Antacida bør tas minst 2 timer før eller etter etambutol for å unngå redusert etambutolabsorbsjon (Davies et al., 2008).

9.2 Organisering av behandling ved tuberkuløs sykdom

Ifølge revidert forskrift om tuberkulosekontroll (2009) skal behandlingen av personer med tuberkuløs sykdom skje i samsvar med gjeldene anbefalinger for tuberkulosekontroll, herunder direkte observert behandling (DOT). Dette er innført for å sikre at pasienten blir helbredet og for å hindre resistensutvikling.

9.2.1 Direkte observert behandling

Det er flere grunner til at tuberkulosebehandling skal gis som DOT av opplært personell.

  • Det sikrer at pasienten tar medikamentene fullstendig og regelmessig.
  • Helsepersonell skal umiddelbart oppdage at pasienten ikke kommer for å ta sine medikamenter, og kan da med en gang sette i gang tiltak for å sikre at behandlingen gjenopptas.
  • Erfaring viser klart at det er vanskelig å forutse hvilke pasienter som ikke vil følge legens behandlingsanbefalinger. Siden det anbefales at alle pasienter skal tilbys direkte observert behandling, unngår legen en vanskelig vurdering av hvem som vil ta medikamentene korrekt og hvem som ikke vil gjøre det.
  • Norge støtter seg til internasjonale anbefalinger fra WHO (Davies et al., 2008) og Den internasjonale tuberkulose- og lungesykdomsunionen (The Union) (Thwaites et al., 2009, ) som anbefaler at all behandling som inneholder rifampicin, skal tas under direkte observasjon av opplært personell. Familiemedlemmer er ikke egnet til å overvåke behandlingen (Frieden og Sbarbro, 2002). Denne metoden utgjør en av de fem komponentene i WHOs strategi for tuberkulosekontroll.
  • Direkte observert behandling er et behandlingsopplegg som krever ekstra ressurser både menneskelig og økonomisk. Å forebygge ett eneste tilfelle av multiresistent tuberkulose vil imidlertid spare store ekstralidelser for pasienten og store beløp for samfunnet.

For å kunne gjennomføre en vellykket direkte observert behandling er det helt nødvendig med en god dialog med pasienten. En må aldri glemme at medikamentinntaket bare er en del av behandlingen ved tuberkulose – altså et ledd i den totalomsorg som må til for å få et vellykket behandlingsresultat.

9.2.2 Oppstart av behandling

Spesialist i lungemedisin, infeksjonsmedisin eller pediater har ansvar for igangsetting av tuberkulosebehandling og valg av behandlingsregime. På sykehus der tuberkulosebehandling kan startes ifølge det regionale helseforetaks tuberkuloseplan, men der slik spesialist ikke finnes, kan behandling startes i samråd med slik spesialist. Behandlingen skal tilbys pasienten i samsvar med gjeldene anbefalinger for tuberkulosekontroll, herunder DOT.

Behandlingsoppstart på hospitaliserte pasienter

I de fleste tilfeller av tuberkulose – spesielt smitteførende tuberkulose – starter behandlingen på sykehus. Smitteførende pasienter er oftest innlagt til de anses som smittefrie. Det kan også være nødvendig med innleggelse på grunn av pasientens allmenntilstand og sosiale forhold. Det er viktig at tiden på sykehus benyttes til å informere pasienten godt om sykdommen, og til å etablere god kontakt mellom pasient og behandlingsapparat. Opplegget for senere ambulerende behandling skal også planlegges. I tillegg observeres pasienten med tanke på eventuelle bivirkninger av medisinene.

Behandlingsoppstart på polikliniske pasienter

I den senere tid har en sett en økning i antall pasienter som har tuberkulose i andre organer enn lungene, og som ikke er smitteførende. Mange av disse blir diagnostisert og fulgt opp poliklinisk. Når diagnosen er stilt og det blir bestemt at pasienten skal starte med behandling, er det ofte ønskelig at dette skjer så raskt som mulig. Det er viktig at spesialisten kontakter tuberkulosekoordinator umiddelbart, slik at det kan kalles inn til behandlingsplanmøte med pasienten og andre aktører, blant annet fra kommunehelsetjenesten. Flere ulike løsninger for oppstart kan være aktuelle avhengig av situasjonen til hver enkelt pasient og geografisk område som vedkommende bor i.

  • I noen sammenhenger kan en avvente med oppstart av medisiner til en får samlet sammen aktuelle aktører til et behandlingsplanmøte.
  • Noen sykehus gir DOT på avdeling til møte kan holdes, pasienten møter da ved sykehuset hver dag.
  • Noen avtaler opplegg for DOT over telefon og starter opp behandlingen lokalt før behandlingsplanmøte avholdes.

Behandlingsplanmøte og utarbeidelse av behandlingsplan

Tuberkulosekoordinatoren skal få beskjed om pasienten så snart diagnosen er stilt, slik at det kan innkalles til behandlingsplanmøte med pasienten, behandlende spesialist, kommunehelsetjenesten (kommunelege, helsesøster med smittevernansvar, instans som gir DOT), eventuelt tolk, pasientens familiemedlemmer og fastlege. Intensjonen med et slikt møte er å etablere behandlingsplan, fordele ansvar og oppgaver, utveksle informasjon, planlegge videre behandling, oppfølging og kontroller (se Maler for informasjon og dokumentasjon, mal for behandlingsplan).

  • Tuberkulosekoordinator er ansvarlig for å innkalle til behandlingsplanmøte og opprette behandlingsplan.
  • Når behandlingsplanen skrives, er det viktig å individualisere, finne praktiske og gode løsninger for den enkelte pasient. Dette må baseres på godt kjennskap og gjensidig tillitsforhold mellom behandleren og pasienten. Planlegging av et godt opplegg kan ta tid. Det kan være nødvendig med flere møter.
  • Møte holdes som regel på sykehuset der pasienten blir behandlet, men kan også holdes andre steder om dette er mer hensiktsmessig for partene. Det kan være nødvendig med flere møter. I enkelte tilfeller kan koordinator arrangere møter mellom enkelte av aktørene, eventuelt ha telefonmøter eller videokonferanse.
  • Hos smitteførende pasienter kan det i noen tilfeller være nødvendig å holde møter før pasienten er flyttet ut av isolat. Da bør pasienten møte i rene klær med kirurgisk munnbind. Møtet bør ellers holdes på luftsmitteisolatet. Om det siste blir valgt, bør færrest mulig møte på rommet, og beskyttelsesutstyr brukes etter gjeldende retningslinjer.
  • Hos inneliggende pasienter bør møte holdes så nær utskrivelse som mulig.
    Pasienten bør informeres om at behandlingen kan bli forlenget og mer komplisert dersom tuberkulosebakteriene etter noen uker viser seg å være resistente overfor noen av medikamentene.
  • Hvis pasienten ønsker det, kan fastlegen ha en aktiv rolle i behandlingen. Dette avklares da på behandlingsplanmøtet og noteres i behandlingsplanen. Fastlegen bør uansett få informasjon om behandlingen.
  • Hos ikke norsktalende pasienter bør all informasjon om mulig gis skriftlig på pasientens eget språk. Tolk skal alltid tilbys.

Behandling og DOT

Erfaringen tilsier at det stiller store krav til pasient og behandlingsapparat å fullføre tuberkulosebehandling. Den kan strekke seg fra seks måneder til to år. Effektiv behandling forutsetter tett samarbeid mellom spesialist som starter behandling, og kommunehelsetjenesten som har ansvaret for at pasienten tar alle medisinene. Revidert forskrift om tuberkulosekontroll (2009) stiller derfor krav om en behandlingsplan som de involverte parter blir enige om. Planen er tenkt å skulle forebygge at pasienten ikke følger behandlingen som foreskrevet.

Det er kommunehelsetjenesten ved kommuneoverlegen som har ansvaret for at tuberkulosebehandlingen gjennomføres. Kommuneoverlegen kan delegere oppgaven til helsesøster som i samarbeid med for eksempel hjemmesykepleien gjennomfører behandlingen. Dette forutsetter god informasjon om sykdommen (om smitterisiko etc.) til helsepersonell for å forebygge smittefrykt.

Kommunehelsetjenesten plikter å organisere og tilby et opplegg for direkte observert medikamentinntak til alle pasienter som skal ha tuberkulosebehandling. I behandlingsplanmøtet må det avklares hvordan DOT skal gjennomføres for den enkelte pasient. DOT-strategien sikrer at alle doser inntas, og at eventuelle avvik straks oppdages og kan korrigeres. Grunnlaget for utvikling av resistente bakterier under behandlingen reduseres til et minimum.

Det må finnes praktiske, tilpassede løsninger for opplegget til beste for pasienten, jf. Lov av 2.juli 1999 nr. 63 om pasientrettigheter. Det vises særlig til lovens § 2-5 som gir en pasient som har behov for langvarige og koordinerte helsetjenester, rett til å få utarbeidet en individuell plan for sitt behandlingsopplegg. Videre gir lovens § 3-1 pasienten rett til å medvirke ved gjennomføring av helsehjelpen. Pasienten har herunder rett til å medvirke ved valg mellom tilgjengelige og forsvarlige undersøkelses- og behandlingsmetoder. Medvirkningens form skal tilpasses den enkeltes evne til å gi og motta informasjon.

Medisinene bør gis av helsepersonell, men også annet personell (som for eksempel ansatte ved en institusjon) kan få dette ansvaret delegert etter adekvat informasjon, opplæring og oppfølging. Dette er i samsvar med Helsepersonelloven § 5 (bruk av medhjelpere) og Forskrift om legemiddelhåndtering for virksomheter og helsepersonell som yter helsehjelp. Andre familiemedlemmer bør ikke få ansvar for å observere medikamentinntak.

På steder med mange tuberkulosetilfeller kan det være hensiktsmessig å opprette spesielle team med helsepersonell, eventuelt kontaktpersoner som kan bygge opp erfaring og kompetanse i tuberkulosebehandling generelt og direkte observert behandling spesielt.

Behandlingen ved DOT kan gjennomføres på flere måter

  • I kommunehelsetjenesten, vanligvis ved hjemmesykepleier som møter i pasientens hjem til avtalte tider
  • Pasienten kan møte på et behandlingssted (poliklinikk, helsesenter, fastlegekontor, sykehus, skolehelsetjenesten etc.)
  • I institusjoner kan vanligvis ansatte læres opp og delegeres oppgaven med å gi medisinene (jf. Helsepersonelloven § 5, om bruk av medhjelpere og forskrift om legemiddel forsyning m.v. i den kommunale helsetjeneste § 8 med merknader)
  • Løsninger med uke- eller helgedosett kan være en egnet løsning for enkelte. Det anbefales ikke å gi dosett i initialfasen (de to første månedene).
  • Enkelte land i Europa har hatt god erfaring med nye former for organisering av DOT, som elektroniske dosetter. Disse varsler en helsearbeider dersom lokket til dagens dose ikke åpnes, og gir mulighet for å minne pasienten om inntak av medisiner.
  • DOT ved Skype eller annen videooverføring (forutsatt at personvernet / taushetsplikten ivaretas).

Det kan være nyttig at pasienten oppbevarer såkalte ”nøddoser” av medisiner, for eks 2 døgndoser. Dette sikrer at pasienten kan ta sine medisiner dersom den som gir DOT eller pasienten skulle bli forhindret fra å møte til avtale.

Ideelt sett bør tuberkulosemedisinene tas utenom måltid, av en produsent definert som 30 min før eller 2 timer etter mat. Det er imidlertid ikke dokumentert at måltidets effekt på absorpsjonen av Rifampicin og Isoniazid har klinisk betydning. Relis har derfor konkludert med at inntil det foreligger mer dokumentasjon, kan rifampicin og isoniazid også gis til et lett måltid som ikke inneholder mye fett eller karbohydrater (Myhr, 2008; Thwaites et al., 2009).

Dersom pasienten ikke er til stede etter avtale, eller ikke møter på behandlingsstedet, må kommunehelsetjenesten straks gjøre tiltak for å komme i kontakt med pasienten. Hvis vilkårene for tvangstiltak er til stede, plikter tjenestemenn ved politiet å bistå med gjennomføringen av og overholdelsen av bestemmelsene i Smittevernloven (Smittevernloven § 4-10).

9.2.3 Tvangstiltak

Krav om behandlingsplanavtale, god informasjon og fokus på samarbeid med pasienten skal forebygge at det oppstår behov for bruk av tvangstiltak. Dersom pasienten nekter å ta imot behandling som DOT, kan dette ikke pålegges pasienten jf. Pasientrettighetsloven § 4-1.

Isolering kan for enkelte pasienter oppleves som en stor belastning. God informasjon om hvorfor det er nødvendig med isolering er derfor viktig. Likevel vil pasienter av og til motsette seg isolasjon, eller det vil være umulig å gjennomføre isolasjon i praksis.

Smittevernlovens kapitel 5 åpner for innleggelse i sykehus under tvang på visse vilkår når det er mistanke om smittsom sykdom, og pasienten motsetter seg undersøkelse. Hensikten med tvangsundersøkelse er å klarlegge om det foreligger en allmennfarlig smittsom sykdom slik som tuberkulose. Smittevernnemnda (Fylkesnemnda for sosiale saker i Oslo og Akershus) kan fatte vedtak om tvungen legeundersøkelse eller kortvarig isolering i opptil sju dager. Kommunelegen skal utarbeide forslag til vedtak og forelegge dette for Fylkesmannen. Fylkesmannen skal omgående sende saken til Smittevernnemnda. Kommunelegen kan fatte et hastevedtak i samråd med den legen som Regionalt helseforetak har utpekt dersom ”de interesser som vedtaket skal ivareta, kan bli vesentlig skadelidende om vedtaket ikke blir gjort eller gjennomført straks” (Smittevernloven § 5-8).

Tvungen isolering i sykehus kan vedtas for inntil tre uker for å forebygge eller motvirke at sykdommen blir overført. Ved nytt vedtak kan isoleringstiden forlenges med opptil seks uker om gangen inntil et år fra første vedtak.

Det kan vedtas tvungen medikamentell behandling når dette kan redusere isoleringstiden vesentlig. Tvungen medikamentell behandling kan bare gjennomføres når den kan gjøre en smittet (det vil si med tuberkuløs sykdom) person smittefri, og er uten fare eller større ubehag (Smittevernloven § 5-3).

Bruk av tvang er svært sjelden nødvendig. Det vil i praksis ikke være aktuelt for andre former for tuberkulose enn smitteførende lungetuberkulose. Det er derfor viktig at en foretar en reell vurdering av smitterisikoen og i slike vanskelige tilfeller søker å tillempe tiltakene slik at de lar seg gjennomføre uten å påføre andre personer uakseptabel risiko for smitte. Det er strenge juridiske vilkår for å få vedtatt bruk av tvangstiltak.

9.2.4 Forskriving av tuberkulosemedikamenter

Avdelingsoverlegen ved avdelinger som behandler tuberkulosepasienter, skal en gang i året (i begynnelsen av hvert år eller når første pasient behandles) sende inn søknad til Statens legemiddelverk om spesielt godkjenningfritak for de tuberkulosemedikamenter som skrives ut fra avdelingen og som ikke har markedsføringstillatelse.

Vanligvis kan spesialisten skrive ut en resept for hele behandlingsperioden (eventuelt bare for intensivfasen på to måneder). Resepten gis til tuberkulosekoordinatoren, som sørger for at behandlingsplanen definerer hvem som skal ha resepten eller medikamentene. Dette bør normalt ikke være pasienten selv.

Siden bare spesialister i lungemedisin, infeksjonsmedisin og pediatri er ansvarlige for tuberkulosebehandling, skulle det ikke være behov for at noen andre skriver ut medikamenter. Andre spesialister som behandler ekstrapulmonal tuberkulose, bør konsultere spesialist i lunge-, infeksjons- eller barnesykdommer slik at disse skriver ut medikamentene. Kommuneleger bør ikke skrive ut tuberkulosemedikamenter. Hvis bivirkninger eller andre spesielle forhold gjør at medikamentkombinasjonen bør endres, er det spesialisten som bør gjøre dette. Tuberkulosekoordinatoren bør være den personen som kommunelegen i så fall kommuniserer med for å sørge for at medikamentforsyningen går som den skal.

Det samme opplegget gjelder for spesialmedikamenter mot multiresistent tuberkulose, bortsett fra at søknadene kommer fra regionsykehusene. Det må avklares hvilket lager som skal holdes på regionsykehus med få pasienter. Statens legemiddelverk vil vanligvis sørge for rask behandling i slike spesielle tilfeller. Det vil da ta omtrent én uke å få godkjenningsfritak.

9.2.5 Hvem betaler

Det regionale helseforetaket har plikt til å dekke alle utgifter ved undersøkelse som utføres av spesialisthelsetjenesten ved eller utenfor sykehus. Egenandeler kan ikke kreves. Det regionale helseforetaket skal også dekke reiseutgifter for spesialistkontroller.

Personer uten opphold i Norge

Personer uten opphold i Norge har rett til å bli i landet «til utredning og eventuell behandling er sluttført» etter Utlendingsforskriftens § 17-14.

I følge smittevernlovens § 6.1 har alle som oppholder seg i Norge rett til nødvendig smittevernhjelp. Her står det: «Enhver har rett til nødvendig smittevernhjelp..… En smittet person med en allmennfarlig smittsom sykdom har rett til medisinsk vurdering og utredning (diagnostikk), behandling, pleie og annen nødvendig smittevernhjelp. Smittevernhjelp som nevnt i dette leddet kan ikke nektes med den begrunnelse at det ikke er dekning for utgiftene på vedtatte budsjetter.»

I følge kommentarutgaven til smittevernloven (Børge Krogsrud, 1995), framgår det av forarbeidene for loven at «annen nødvendig smittevernhjelp» skal tolkes utvidende og inkludere det som er «vesentlig bidrag for å få vedkommende under behandling til smittefrihet». Dette kan blant annet omfatte bolig og livsopphold. For en pasient som er utskrevet fra sykehus, vil dette være bo- eller oppholdskommunens ansvar.

Med hensyn til medikamentene og evt. innleggelse, er det i henhold til spesialisthelsetjenesteloven sykehuset som må dekke dette:

§ 5-3.Dekning av utgifter for pasient som ikke har bosted i riket. Pasient som ikke har bosted i riket, skal dekke behandlings- og forpleiningsutgiftene selv. Dersom pasienten ikke kan dekke utgiftene selv, skal de dekkes av vedkommende helseinstitusjon eller tjenesteyter.

Kommunen har plikt til å dekke alle utgifter knyttet til behandlingen som utføres av kommunehelsetjenestens ulike ledd. Dette gjelder også utgifter ved direkte observert behandling. Erfaringsmessig kan en vanlig dosett fungere bedre enn mulitdosesystemer ved behandling av tuberkulose. Egenandeler kan ikke kreves.

Legemidler til tuberkulosebehandling for ikke-innlagte pasienter dekkes av Folketrygden (jf. Forskrift om stønad til dekning av utgifter til viktige legemidler og spesielt medisinsk utstyr).

Behandling av tuberkulose hører inn under spesialisthelsetjenestens ansvar, herunder finansiering av slik behandling. Når pasienten er inneliggende på sykehus, skal sykehuset selv dekke legemidler og nødvendig utstyr. Når pasienten behandles i hjemmet, trer folketrygdloven § 4 inn med dekning for legemidlene. Nødvendig utstyr må dekkes av spesialisthelsetjenesten med hjemmel i spesialisthelsetjenesteloven § 2-1. Dette kan gjelde utgifter til som dosetteske, sprøyter og spisser til opptrekking av mikstur samt bandasjemateriell ved behandling av fistler.

Medikamenter mot bivirkninger

En del tuberkulosemedikamenter, særlig midler brukt ved MDR-tuberkulose, kan gi alvorlige og plagsomme bivirkninger. Vanligst er kvalme, kløe og smerter (polynevropati). Noen av de aktuelle preparatene er kostbare.

Fra 15.02.2014 er behandling av bivirkninger etter tuberkulosebehandling refusjonsberettiget etter blåreseptforskriften § 2, refusjonskode -81. Stønaden dekkes uten egenandel for pasientene. Refusjonskoden omfatter også bivirkninger ved forebyggende behandling av latent tuberkulose.

Følgende behandling dekkes: Legemidler til behandling av kløe, kvalme og smerte, Legemiddelverket har utarbeidet en liste over legemidler som gir forhåndsgodkjent refusjon.

Det kan søkes om individuell refusjon for legemidler som ikke er tatt opp på refusjonslisten. Dette vil blant annet gjelde vanedannende legemidler mot smerter ved tuberkulosebehandling.

Forbruksmateriell ved tuberkulosebehandling

Fra 01.01.2014 dekkes forbruksmateriell til behandling av tuberkulose av blåreseptforskriften § 5. Bestemmelsen omfatter stell og behandling av kroniske sår og fistler. Dessuten omfatter bestemmelsen måle- og administrasjonsutstyr til tuberkulosebehandling gitt oralt, intramuskulært eller subkutant. Helsedirektoratet utarbeider liste over produktgrupper det gis stønad til. Utstyr og forbruksmateriale til intravenøs behandling skal fremdeles dekkes av helseforetakene.

Reiseutgifter

Reiseutgifter i forbindelse med tuberkulosekoordinators møte for å lage behandlingsplan dekkes av kommunen for kommunelege og helsesøster, av helseforetaket for tuberkulosekoordinator, mens NAV dekker reiseutgifter for pasienten.

9.3 Klinisk oppfølging hos spesialist under behandling

Oppfølgingen hos spesialist har til hensikt både å følge opp behandlingsplanen og å vurdere effekt og bivirkninger av behandling.

9.3.1 Oppfølging av behandlingsplanen

Behandlingsplanen danner grunnlaget for samarbeid og nær kontakt mellom behandlende spesialist, tuberkulosekoordinator og de som er ansvarlige for å gi medisinene. Problemer kan fanges opp tidlig, og eventuelle justeringer gjøres i planen når det er behov for dette. Ved avtalte kliniske kontroller hos spesialisten er det viktig at denne forhører seg om hvordan planen fungerer og eventuelt tar opp problemer med tuberkulosekoordinator, eller direkte med kommunehelsetjenesten. Dette gjelder særlig problemer knyttet til administreringen av medikamentene. Aktuelle spørsmål kan være.

  • Klarer pasient og hjemmesykepleier å møtes til avtalte tider?
  • Møter pasienten opp på behandlingsstedet som avtalt?
  • Har det oppstått sosiale eller familiære problemer relatert til sykdommen?
  • Tar pasienten medisinene som foreskrevet?

Dersom behandlingsplanen ikke overholdes, må dette tas opp umiddelbart med involverte parter. Som siste utvei kan bruk av tvang bli aktuelt, se kapittel 9.2.3.

9.3.2 Klinisk oppfølging

Behandling av tuberkulose er langvarig, minst seks måneder, og stiller store krav til både pasient og behandler. Formålet med klinisk oppfølging er å vurdere effekten av behandlingen (klinisk undersøkelse, blodprøver, bakteriologiske prøver og røntgen), justere behandlingen og å avdekke bivirkninger av medikamentene.

Anbefalt opplegg for kontroller av lungetuberkulose fremgår av tabell 9.5. Månedlige sputukontroller for mikroskopi og dyrkning tas inntil konversjon. Kontroll etter to måneder er viktig, da pasienten vanligvis på dette tidspunkt vil kunne gå over fra intensiv- til fortsettelsesfasen. Hvis pasienten er i stand til å produsere sputum bør det ved lungetuberkulose tas to påfølgende negative dyrkninger av luftveisprøver før avslutning av behandling, hvorav den siste to måneder før avslutning, slik at man har dyrkningssvar ved tidspunkt for seponering.

I tilfeller med komplisert forløp eller resistent tuberkulose vil det være aktuelt med hyppigere kontroller og lengre behandling (se kapittel 9.1.9) enn det som fremgår av tabellen.

Pasienter med ekstrapulmonal tuberkulose anbefales også kontrollert på de tidspunktene som fremgår av tabell 9.5. Det vil imidlertid som oftest ikke være mulig å ta bakteriologiske prøver, og oppfølgingen baserer seg i større grad på tilfredsstillende klinisk, biokjemisk og radiologisk respons.

9.3.3 Overgang fra intensivfasen til fortsettelsesfasen

Det vises til kapittel 9.1.5 om anbefalte behandlingsregimer.

  • Hos pasienter med lungetuberkulose kan intensivfasen avsluttes etter to måneder dersom det på dette tidspunkt ikke kan påvises syrefaste staver i luftveisprøve og pasienten har fått adekvat behandling ut fra resistensbestemmelse. Det forutsettes også at den kliniske responsen har vært tilfredsstillende. Ved tilfeller der stammen viser seg å være multiresistent, se kapittel 9.1.9.
  • Etambutol seponeres når man vet at stammen er følsom for isoniazid, rifampicin og pyrazinamid.
  • Hvis det fortsatt påvises syrefaste staver ved direkte mikroskopi av luftveisprøve tatt etter to måneder, kontinueres intensivfasen, og det avtales kontroll etter tre måneder. De syrefaste stavene kan være døde bakterier. Tidligere resistenssvar må vurderes på nytt.
  • Dersom det ved avtalt kontroll etter tre måneder ikke påvises syrefaste staver ved direkte mikroskopi av luftveisprøve, og det ikke er rapportert vekst i prøve tatt etter to måneder, går man over til fortsettelsesfasen om den kliniske respons for øvrig har vært tilfredsstillende.
  • I sjeldne tilfeller hvor det kommer vekst av tuberkulosebakterier i luftveisprøve tatt to måneder etter behandlingsstart, bør ny resistensprøve utføres på dette isolatet. Dersom det ikke påvises nytilkommet resistens, forlenges fortsettelsesfasen i tre måneder slik at total behandlingstid blir ni måneder.

9.3.4 Kriterier for opphør av behandling

Ved lungetuberkulose bør det gjøres to påfølgende negative dyrkninger av luftveisprøver før avslutning av behandling. Den siste bør være tatt to måneder før avslutning, slik at man har dyrkningssvar ved tidspunkt for seponering.

Vanligvis kan behandlingen seponeres etter seks måneder ved sensitive bakterier. Ved resistens for isoniazid, rifampicin eller pyrazinamid må behandlingen vare lenger (se kapittel 9.1.9). Det anbefales også lengre behandling ved tuberkulosesykdom i sentralnervesystemet (se kapittel 9.1.6).

Kontroll etter behandling er vanligvis ikke nødvendig dersom pasienten har fullført behandlingen og har respondert tilfredsstillende på behandlingen vurdert ved symptomer, tegn og laboratorieundersøkelser. Pasienten og dennes lege skal gjøres oppmerksom på at det foreligger en liten risiko for residiv.

Tabell 9.5 Prøver og undersøkelser som bør utføres ved oppstart og under oppfølging av behandling for lungetuberkulose

Tidspunkt

Blodprøver

Lungerøntgen/ skjermbilde Andre tester

Tuberkulose-undersøkelse av luftveisprøve

Ved behandlingsstart

hemoglobin (Hb), leukocytter (LPK), SR, CRP ASAT, ALAT, bilirubin, urinsyre, kreatinin, urinstoff, hiv, ev. hepatitt B og hepatitt C

Lungerøntgen(hvis ikke nylig tatt), ev. supplert med CT thorax

direkte mikroskopi, PCR og dyrkning

Etter 2 uker

Hb, LPK, SR, CRP, ASAT, ALAT, bilirubin, kreatinin, urinstoff, trombocytter 

 

direkte mikroskopi

Etter 2 måneder

Hb, LPK, SR, CRP ASAT, ALAT, bilirubin, kreatinin, urinstoff, trombocytter 

Lungerøntgen

direkte mikroskopi og dyrkning

Etter 4 måneder

Hb, LPK, SR, CRP ASAT, ALAT, bilirubin, kreatinin, urinstoff, trombocytter 

 

direkte mikroskopi og dyrkning

Ved opphør av behandling, vanligvis etter 6 måneder

Hb, LPK, SR, CRP, ASAT, ALAT, bilirubin, kreatinin, urinstoff, trombocytter 

Lungerøntgen

direkte mikroskopi og dyrkning

Supplerende opplysninger til tabell 9.5.

  • Nyrefunksjon skal vurderes før behandling da man ved nedsatt nyrefunksjon ikke skal gi etambutol hvis man ikke kan måle serumkonsentrasjonen (sendes til avdeling for klinisk farmakologi, Huddinge sykehus, Sverige)
  • Ved behandling med etambutol skal pasienten informeres om muligheten for synspåvirkning (uklart syn/skotomer) på grunn av fare for optikusnevritt (se under ”bivirkninger”). Pasienten skal spørres om synspåvirkning ved kontroller. Dersom etambutol gis i høyere dose enn 15 mg/kg og/eller i over to måneder, bør visus og fargesyn kontrolleres månedlig. Alle pasienter >65 år som får etambutol, uavhengig av dosering, anbefales undersøkelse av synet hos øyelege (visus/fargesyn) før oppstart, og deretter månedlig under behandlingen.
  • Hivtest bør tilbys alle tuberkulosepasienter, likeledes test for hepatitt B og C dersom pasienten tilhører en risikogruppe (menn som har sex med menn, personer som injiserer stoff med sprøyter, innvandrere fra høyendemiske land).
  • Luftveisprøver: Ved kontroll skal det, dersom pasienten klarer å produsere ekspektorat til dyrkning, bes om to prøver av ekspektorat tatt om morgenen før frokost på to forskjellige dager. Hvis pasienten ikke kan produsere ekspektorat, bør det tas prøve fra indusert sputum (eventuelt larynxavstryk). Når det utføres indusert sputum som kontroll, kreves det bare prøve fra én dag.
  • ASAT, ALAT, bilirubin: Patologiske verdier kan opptre under hele behandlingsperioden. For håndtering av dette, se under ”bivirkninger”.
  • Serumkonsentrasjonsbestemmelse av rifampicin skal tas der det er mistanke om malabsorbsjon eller interaksjon med andre medikamenter.

For bivirkninger under behandling, se kapittel 9.1.10.

9.3.5 Behandlingsavbrudd

Pasienter som har avbrutt behandling i mer enn 2 måneder, skal meldes med behandlingsresultatet «Forsvunnet fra behandling» (MSIS-melding behandlingsresultat tuberkulose). Dersom legen beslutter at en pasienten skal starte opp en ny behandling skal denne meldes som nytt tilfelle (MSIS-melding tuberkulose) med kategorien «Tidligere tuberkulose, medikamentelt behandlet».

Hvordan man skal håndtere behandlingsavbrudd er avhengig av flere faktorer, og det åpnes for klinisk skjønn basert på blant annet sykdommens alvorlighet (utbredelse) og behandlingsrespons. Som hovedregel anbefales følgende ved fullt følsom tuberkulose:

Behandlingsavbrudd i intensivfasen: Etter behandlingsavbrudd på mer enn 14 dager i intensivfasen, bør pasienten gjenoppta behandlingen fra begynnelsen. Ved kortere behandlingsavbrudd forlenges intensivfasen tilsvarende avbruddets lengde.

Behandlingsavbrudd i vedlikeholdsfasen: Etter behandlingsavbrudd på mer enn to måneder i vedlikeholdsfasen bør pasienten gjenoppta behandlingen fra begynnelsen og starte med ny intensivfase. Ved kortere avbrudd forlenges vedlikeholdsbehandlingen tilsvarende avbruddets lengde.

Før gjenopptagelse av behandling fra begynnelsen anbefales ved lungetuberkulose nye luftveisprøver til mikroskopi og dyrkning. For øvrig anbefales nye blodprøver (hemoglobin, leukocytter, SR, CRP, ASAT, ALAT, bilirubin, urinsyre, kreatinin, urinstoff) ved alle former for tuberkulose. Dette kan også vurderes ved kortere avbrudd for å vurdere om det er tegn til forverring av sykdommen – noe som i så fall vil tale for å gjenoppta behandlingen fra begynnelsen.

Det vises ellers til amerikanske retningslinjer som gir detaljerte råd om håndtering av behandlingsavbrudd.

9.4 Multiresistent tuberkulose

Multiresistent tuberkulose (MDR-TB) er et økende problem globalt og i Norge. For forekomst av multiresistens, se kapittel 3.

Denne form for tuberkulose er krevende å behandle og derfor sentralisert til sykehus som er utpekt av det regionale helseforetaket (forskrift om tuberkulosekontroll § 3-3 siste ledd).

9.4.1 Definisjon

Dersom det er påvist resistens både for rifampicin og isoniazid, foreligger MDR-TB. Dette er en fryktet tilstand fordi behandlingsresultatene er klart dårligere enn for pasienter med sykdom forårsaket av følsomme M. tuberculosis stammer. I tillegg varer behandlingen betydelig lengre og bivirkninger av medikamentene er ofte et problem. Multiresistente stammer kan også være resistente overfor andre midler og kan graderes videre i pre-XDR- og XDR-TB, med ytterligere forverret prognose for pasienten.

XDR-TB (extensively drug resistant tuberculosis) innebærer i tillegg til isoniazid- og rifampicin- resistens også resistens for et fluorokinolon og for minst ett av andrelinje injeksjonspreparatene: kapreomycin, kanamycin eller amikacin. Ved pre-XDR-TB er det enten resistens for et fluorokinolon eller en av de nevnte injiserbare medikamentene.

MDR-TB som påvises hos pasienter som tidligere ikke har fått tuberkulosebehandling, betegnes primær MDR-TB. MDR-TB som påvises hos tidligere behandlede pasienter (ofte kalt sekundær resistens) skyldes enten utvikling av resistens under tuberkulosebehandling eller nysmitte (reinfeksjon) med allerede multiresistente bakterier.  

9.4.2 Prognose ved multiresistent tuberkulose

MDR-TB er alltid en alvorlig sykdom med usikker prognose fordi helbredelsesraten i mange land er under 50%. Av 43 pasienter meldt med MDR-TB i Norge i perioden 2011-2016, har 32 fullført behandlingen. Dette tilsvarer 74% vellykket behandling som er akseptabelt i europeisk sammenheng. Manglende suksess skyldes for det meste at pasientene reiste frivillig ut av landet eller forsvant.

Ved XDR-TB er prognosen enda alvorligere. 

9.4.3 Diagnostikk av multiresistent tuberkulose

Prøver fra pasienter med mistenkt tuberkulose sendes til lokalt eller regionalt mikrobiologisk laboratorium for dyrkning og eventuelt diagnostikk direkte i prøvematerialet (se kapittel 8). Ved mistanke om MDR-TB bør det undersøkes for rifampicinresistens direkte i prøvemateriale med PCR og dette er nå tilgjengelig ved nesten alle de regionale mikrobiologiske laboratoriene i landet. Ved oppvekst sendes isolatet til Nasjonalt referanselaboratorium (NRL) for mykobakterier ved FHI som utfører molekylær og fenotypisk resistenstesting for første- og aktuelle andrelinje-medikamenter. Stammen må sendes til Sverige for testing mot cycloserin, PAS og clofazimin (utføres ved supranasjonalt referanselaboratorium i Stockholm). 

Det tar flere uker før det foreligger fullstendig resultat på den fenotypisk resistensundersøkelsen, mens svar på de molekylære testene kan foreligge i løpet av noen dager. Rifampicinresistens er en indikator for MDR-TB, men monoresistens for rifampicin kan forekomme. Når det foreligger positiv kultur og mistenkt MDR-TB er det svært viktig at stammen sendes raskt til FHI for fullstendig resistenstesting. 

9.4.4 Faggruppe for multiresistent tuberkulose

På bakgrunn av avtaler mellom aktuelle fagmiljøer i Norge blir alle tilfeller av MDR-TB i Norge rapportert til Faggruppen for multiresistent tuberkulose. Denne er administrert av FHI. Komiteen består av behandlingsansvarlig lege utpekt av hvert regionalt helseforetak, thoraxkirurg, barnelege, tuberkulosekoordinator, referanselaboratoriet og Avdeling for tuberkulose, blod- og seksuell smitte ved FHI, samt eventuelle andre eksperter.

Faggruppen er rådgivende for FHI i saker med relevans for overvåking og smitteforebyggende tiltak ved MDR-TB.

Faggruppen skal være et forum for erfaringsutveksling og kompetanseheving for pasientrettet arbeid med MDR-TB i Norge. Den skal holde seg orientert om den internasjonale og nasjonale epidemiologiske situasjon for MDR-TB. Den skal representere spisskompetanse innen diagnostikk, behandling og smittevern, og holde seg orientert om internasjonale anbefalinger på disse områdene. Faggruppen skal bidra til at gode nasjonale rutiner blir etablert og etterlevd.

Faggruppen skal møtes minst en gang årlig, men problemkasus bør drøftes ved behov mellom møtene per telefon, e-post eller på annen hensiktsmessig måte. 

9.4.5 Rutiner

Behandling av MDR-TB skjer i regi av infeksjonsavdelingene. Pasientene skal behandles på det sykehuset som er utpekt av det regionale helseforetaket. Oftest er dette regionsykehusene.

Faggruppen har blitt enig om at følgende rutiner bør følges når en pasient med multiresistent tuberkulose oppdages:

  • Laboratoriet som påviser eller får beskjed om at det er påvist en multiresistent stamme i en prøve som er videresendt til annet laboratorium, skal gi telefonisk beskjed til lege ved rekvirerende kliniske avdeling.

  • Rekvirerende kliniske avdeling er pålagt å informere ansvarlig avdeling ved regionsykehuset som er ansvarlig for å behandle MDR-TB.

  • Ansvarlig lege ved regionsykehuset bør diskutere pasienten med aktuelle medlemmer av Faggruppen for multiresistent tuberkulose vedrørende valg av behandlingssted, medikamentkombinasjon og plan om behandlingsoppfølging før behandlingen starter. Dette sikrer nasjonal kompetansebygging og optimal behandling. Faggruppen er også behjelpelig med kontakt med aktuelle internasjonale ressurser ved særlig behov. Den kliniske avdelingen som får ansvaret for behandlingen bør følge rådene fra faggruppen.

  • Behandlende spesialist informerer tuberkulosekoordinator om når pasienten kan utskrives fra sykehusavdelingen. Tuberkulosekoordinator innkaller til behandlingsplanmøte, se kapittel 9.2. Ved MDR-TB er det viktig at også lokalt ansvarlige deltar.

  • Kommuneoverlegen er ansvarlig for smitteoppsporing og organisering av DOT. Ved avbrudd i behandlingen er kommunelegen ansvarlig for umiddelbart å foreta nødvendige tiltak for at behandlingen gjenopptas, blant annet å informere behandlende spesialist og tuberkulosekoordinator. DOT må ikke fravikes hos MDR-pasienter, og må gis 7 dager i uken. Ansvarlig utøvende personell som gir DOT må umiddelbart gi beskjed til kommuneoverlegen ved behandlingsavbrudd utover 1 dag.

  • Ifølge Tuberkuloseforskriften (§ 4-5) skal FHI overvåke forekomsten av tuberkulose i Norge og drive kvalitetskontroll av diagnostikk, behandling og smitteoppsporing. I praksis kan  Avdeling for tuberkulose, blod- og seksuell smitte, FHI, gjennom MSIS-meldinger bidra til at behandling skjer ved regionalt utpekt sykehusavdeling. Faggruppens sentrale rolle i utvikling og oppdatering av veilederen og kontakt rundt enkeltpasienter bidrar til at anbefalingene følges. 

9.4.6 Behandling

Behandling av MDR-TB skal ivaretas av sakkyndig personell med erfaring og oppdatert kunnskap. Kjennskap til potensielt alvorlige bivirkninger (ofte irreversible), behandlingskombinasjoner, behandlingslengde og nye medikamenter (fortrinnsvis eksperimentelle) vil stadig tilflyte dette feltet. Det er derfor nødvendig å sentralisere behandlingen til ett behandlingssted i hver region.

Det internasjonale fagmiljøet har gjennom mange år vært enig med WHOs anbefalte individualiserte «konvensjonelle» behandlingsregimer for MDR-TB med varighet 18-24 måneder. Imidlertid er ikke regimene basert på kliniske forsøk og har bare vist rundt 50% suksess globalt. Fra 2016 anbefaler WHO også kortere, mer standardiserte 9-12 måneders regimer for pasienter med MDR-TB uten resistens mot kinoloner og andrelinje injeksjonspreparater basert på kohortstudier i Asia og Afrika med over 80% suksess (WHO 2016A, WHO 2016B, Aung 2014). Etter råd fra Faggruppen for multiresistent tuberkulose, åpner tuberkuloseveilederen for bruk av de kortere regimene til pasienter som oppfyller WHOs kriterier og på forhånd er diskutert i faggruppen. Vi kan også forvente at et økende antall pasienter som kommer til Norge under MDR-behandling, har startet med disse regimene.

Samtidig har ledende spesialister i mange høyinntektsland også redusert behandlingsvarigheten og anbefaler mer individualiserte regimer (ref. Lange, Olaru). Veilederen viser derfor først til nye anbefalinger fra Oslo Universitetssykehus (OUS, mars 2017) som er i tråd med disse spesialistgruppene, deretter er WHOs kortere regimer beskrevet.

Resultat av flere internasjonale randomiserte kliniske studier vil foreligge i 2018-2020 (blant annet STREAM 1 og STREAM 2) og vil forhåpentligvis bidra til større klarhet mht anbefalinger om behandlingsregimer.

Revidert gruppering av midler mot MDR-TB (ref. WHO 2016A)

  • A. Fluorokinoloner: Levofloxacin, moxifloxacin, gatifloxacin.

  • B. Andrelinje injeksjonspreparater (moderne aminoglykosid og polypeptid): Amikacin, kapreomycin, kanamycin (amikacin foretrekkes pga pris og mulighet for konsentrasjonsbestemmelse).

  • C. Andre «kjerne»-medikamenter: Protionamid/etionamid, cycloserin/terizidone, linezolid, clofazimine.

  • D. Tilleggsmedikamenter (ikke del av kjerne-medikamentene):

      • D1: Pyrazinamid, etambutol, høydose isoniazid
      • D2: Bedakvilin, delamanid
      • D3: PAS, imipenem-cilastatin, meropenem, amoxicillin/klavulansyre, (thioacetazone).

Eventuell behandling før resistensbestemmelse

Ved mistanke om eller påvist MDR-TB, bør man avvente å igangsette behandling med andrelinjemedikamenter (MDR-TB-midler), såfremt pasientens kliniske tilstand tillater det, til man har resistensresultat for disse midlene. Fenotypisk testing tar tid, mens molekylære tester gir raskere svar og kan danne grunnlag for beslutning om behandlingsregime tidligere. I Norge benyttes ulike molekylære tester for påvisning av resistens direkte i prøvematerialet og i kultur. Påvisning av resistens mot fluorokinoloner og andrelinje injiserbare medikamenter gjøres kun ved NRL (med LPA fra Hain; GenoType MTBDRsl VER 2.0) og er akkreditert for kultur (flytende eller fast). Grunnen til at man bør avvente resistensresultat før oppstart av behandling, er for å unngå å utsette pasienten for unødig risiko for alvorlige, irreversible bivirkninger og utvikling av resistens mot flere medikamenter. I mellomtiden bør smitteførende pasienter holdes isolert på sykehus. Hvis man likevel velger å starte «empirisk» behandling før svar på resistensbestemmelse, anbefales følgende 4 midler: amikacin + moxifloxacin + protionamid/etionamid + cycloserin. Ved alvorlig sykdom, særlig ved kaverner, gis også pyrazinamid i høydose . Ved bruk av cykloserin og protionamid/etionamid må man alltid gi pyridoxin i høydose (120-160 mg x 1). 

Behandlingsanbefaling for MDR-TB I: Oslo Universitetssykehus’ anbefalte regimer

Vi viser til OUS Håndbok i infeksjonsmedisin (under Luftveisinfeksjoner/Multiresistent (MDR) og uttalt resistent (XDR) tuberkulose) oppdatert 18.5.2017 for mer detaljert omtale, inkludert tabeller over «Dosering av medikamenter og bruk under svangerskap ved MDR-TB og XDR-TB», samt tabell over «Pakningsstørrelse og salgsnavn for uregistrerte legemidler».

Induksjonsfasen

Induksjonsfasen må bestå av 4 andrelinjemedikamenter med in-vitro effekt + evt. et eller flere førstelinjesmedikamenter (se under). Når resistensmønster foreligger, velges 4 in-vitro aktive medikamenter etter følgende prinsipp: Et kinolon + et injeksjonspreparat + protionamid + cykloserin + evt høydose pyrazinamid (se over). Dessuten høydose pyridoksin. 

Hvis LPA viser at isoniazid-resistensen skyldes mutasjon i inhA-genet (indikerer lavgradig isoniazid-resistens) vil >80% av stammene også være resistente mot protionamid. Ved utbredt sykdom kan man gi isoniazid i høydosering (900 mg daglig), men isoniazid vil da ikke telle med blant de 4 in-vitro aktive medikamentene. Isoniazid-resistens som skyldes mutasjon i katG-genet (indikerer høygradig isoniazid-resistens) er ikke assosiert med protionamid resistens, men kan allikevel forekomme (knyttet til andre mutasjoner). De fleste MDR-TB stammer som isoleres i Norge har katG-mutasjonen. 

Hvis det ved LPA er påvist en Rifampicin-resistens med rpoB mutasjon, men ikke en av de vanligste som er assosiert med høygradig rifampicin-resistens, kan man gi rifampicin i høydose (900-1200 mg daglig). Hvis det er påvist en mutasjon som er assosiert med rifampicin-resistens men ikke med rifabutin-resistens, kan man benytte rifabutin. Rifampicin/rifabutin vil likevel ikke telle med blant de 4 in-vitro aktive medikamentene. 5-10% av MDR-TB stammer som isoleres i Norge har lavgradig rifampicin-resistens. 

Ved påvist resistens eller intoleranse mot protionamid og /eller cykloserin kan disse erstattes av linezolid og/eller clofazimin. Hvis det pga resistens eller intoleranse ikke er mulig å sy sammen et regime med 4 medikamenter med in-vitro effekt + høydose pyrazinamid, og/eller ved stor bakteriemengde i sputum, legger man til   

    • bedakvilin (tablett 100 mg, Sirturo®, Janssen) i maks 6 mndr (400 mg x 1 i 2 uker, deretter 200 mg daglig 3 ganger per uke, gis med mat). Halveringstid >5 mndr. Metaboliseres av CYP3A4, og man bør unngå samtidig bruk av CYP3A4 induktorer (rifampicin, fenytoin, karbamazepin) og hemmere (azoler, ritonavir, klaritromycin, erytromycin). Forlenger QTc-tid og bør ikke kombineres med delamanid, clofazimin eller moxifloxacin, men kan gis sammen med levofloxacin (se nedenfor).

eller

    • delamanid (tablett 50 mg, Deltyba®, Otsuka), dosering 100 mg x 2 i 6 mndr (evt lenger), gis med mat.  Forlenger QTc-tid og bør ikke kombineres med bedakvilin, clofazimin eller moxifloxacin, men kan gis sammen med levofloxacin (se nedenfor). Brukes forsiktig ved hypoalbuminemi, og er kontraindisert ved s-albumin <28 g/L.

Induksjonsfasen ved kavernøs lungesykdom bør vare i 4-6 mndr. Ved ekstrapulmonal sykdom og ved lungesykdom uten kaverner, og med god behandlingsrespons, kan induksjonfasen forkortes til 2-4 mndr. Ved lungesykdom uten kaverner og negativ direkte mikroskopi bør man ta en BAL etter 1-2 mndr behandling og hvis denne er dyrkingsnegativ, kan induksjonsfasen da avsluttes (i praksis 3-4 mndr etter behandlingsstart). 

Behandlingsstrategi i fortsettelsesfasen ved MDR-TB

Fortsettelsesfasen må bestå av 3 aktive per orale 2. linjesmedikamenter, helst moxifloxacin + protionamid + cycloserin, men ved intoleranse eller resistens velges linezolid, clofazimin, delamanid eller PAS. Ved kavernøs lungesykdom gis også pyrazinamid i høydose i kontinueringsfasen.

Ved kavernøs lungesykdom skal kontinueringsfasen pågå minst 12 måneder etter kulturnegativitet, slik at total behandlingslengde blir minst 16-20 måneder hos tidligere ubehandlete pasienter. Ved ekstrapulmonal sykdom og ved lungesykdom uten kaverner, og med god behandlingsrespons, kan induksjonfasen forkortes, slik at totalbehandlingslengde blir 12-18 mndr.

Etter avsluttet behandling bør pasienter med kavernøs lungesykdom kontrolleres hver 6. måned i 2 år med blodprøver, indusert sputum og rtg thoraks. 

Behandlingsanbefaling for MDR-TB II: WHOs kortere 9-12 måneder regimer ved MDR-TB uten resistens mot kinoloner og/eller injeksjonspreparater  

WHO veileder fra mai 2016 (ref. WHO 2016 A) anbefaler disse mer standardiserte regimene med mindre det foreligger:

  • Bekreftet resistens mot et medikament i regimet (unntatt isoniazid).  Kohortstudiene tydet imidlertid på at resistens mot pyrazinamid, etambutol, protionamid eller clofazimin ikke reduserte behandlingssuksessen. Ifølge WHOs Frequently asked questions fra desember 2016 (ref. WHO 2016 B) bør beslutning om behandling med etambutol og andre medikamenter i regimet (enn kinolon og andrelinje injeksjonspreparater) ikke baseres på resistenssvar (fordi testene ikke er pålitelige), og klinikeren kan bruke de kortere regimene selv om det foreligger pyrazinamidresistens. Alle medikamentene må inkluderes i regimet for at det kan brukes (WHO 2016A).

  • Tidligere bruk i over en måned av et andrelinjepreparat som inngår i regimet.

  • Bivirkninger («intolerance») til medikamenter i regimet eller risiko for toksisitet (f.eks. interaksjoner).

  • Graviditet.

  • Tuberkulose utenfor lungene.

Resistens mot kinoloner og andrelinje injeksjonspreparater bør utelukkes før start av korttidsbehandling. WHO anbefalte at LPA-testen fra Hain (GenoType MTBDRsl VER 2.0) brukes samtidig med bruk av korttidsregimet. Denne testen benyttes ved NRL.

Behandlingsregimene består av 4-6 måneder med kanamycin-moxifloxacin-protionamid-clofazimin-pyrazinamid-høydose isoniazid-etambutol, etterfulgt av 5 måneder med moxifloxacin-clofazimin-pyrazinamid-etambutol. Doseringene avviker fra OUS håndbok for moxifloxacin (400mg for <30kg, 600mg for 30-50kg, 800mg for >50kg), clofazimin (50mg <30kg, 100mg 30kg og mer), etambutol (800mg inntil 50kg, 1200mg >50kg), pyrazinamid (1000mg <30kg, 1500mg 30-50kg, 2000mg >50kg), isoniazid (300mg <30kg, 400mg 30-50kg, 600mg >50kg) og protionamid (250mg <30kg, 500mg 30-50kg, 750mg >50kg) (ref. WHO 2016B).

Intensivfasen forlenges hvis sputum mikroskopi er positiv ved 4 måneder, til maksimum 6 måneder. Moxifloxacin kan erstattes av gatifloxacin, men ikke av levofloxacin. Etionamid kan brukes istedenfor protionamid. Amikacin kan brukes istedenfor kanamycin. I to studier ble kapreomycin brukt når kanamycinresistens ble påvist. 

Fordelene med de kortere regimene i forhold til WHOs «konvensjonelle» regimer inkluderer en halvering av behandlingstiden, færre bivirkninger (kortere total medikamentmengde, kortere bruk av injeksjonspreparater med mindre hørselstap og ikke bruk av cykloserin med mentale bivirkninger), færre pasienter som forsvinner fra behandlingen og dermed store innsparinger i tid og penger for pasienter og helsevesen. Ulempene inkluderer flere tabletter hver dag og bivirkninger ved clofazimin: forbigående og ikke livstruende hudforandringer som tolereres godt av personer fra Sør-Asia og Afrika men mindre for personer med lysere hud (Cholo 2012).

Behandlingsstrategi ved XDR-TB

Ved XDR-TB anbefales helst 5 in-vitro aktive andrelinjemedikamenter + høydose pyrazinamid i induksjonsfasen, men her vil alternativene være færre enn ved MDR-TB.

  • Ved resistens mot amikacin kan stammen fortsatt være følsom for capreomycin som da velges.

  • Tilsvarende er det ikke 100% kryss-resistens mellom 3. og 4. generasjons fluorokinoloner (levofloxacin og moxifloxacin).

  • Velg enten bedakvilin eller delamanid (men ikke begge pga additativ effekt på QTc).

  • Velg så mange som mulig av protionamid, cycloserin, linezolid og clofazimin.

  • I spesielle situasjoner kan man gi meropenem IV + amoksicillin/klavulansyre PO, eller PAS IV

  • Man kan bruke medikamenter hvor det er påvist resistens, men de vil i en slik setting ikke telle med blant de 5 in-vitro aktive medikamentene (f.eks. kan man gi isoniazid høydose ved lavgradig isoniazidresistens, og rifampicin høydose eller rifabutin ved lavgradig rifamipicin-resistens).

Poliklinisk oppfølgning 

Polikliniske kontroller bør foretas av spesialister på regionsykehusnivå. Kommunehelsetjenesten og tuberkulosekoordinatoren er de viktigste samarbeidspartnerne. Det er svært viktig å legge til rette for et godt tverrfaglig samarbeid med pasienten i sentrum for å sikre at behandlingen fullføres. Psykososiale forhold som familie, økonomi, bosted, sosialt nettverk og lignende bør kartlegges. Bivirkninger av behandlingen kan føre til alvorlige konsekvenser for pasienten, og pasientene er ofte helt eller delvis sykemeldt. Henvisning til andre spesialister og tilrettelegging i kommunen kan være nødvendig. Oppfølging ved hjelp av et  tverrfaglig team  med en fast kontaktperson anbefales. Tuberkulosekoordinator vil ofte være denne kontaktpersonen. Det tverrfaglige teamet må vurdere om det er behov for flere behandlingsplanmøter gjennom behandlingsperioden for at samarbeidet skal fungere optimalt. Nødvendig opplæring må gis alle involverte.

Det er viktig at pasientene informeres om LHL Internasjonal sitt tilbud om likemannstjenesten. Tilbudet innebærer at pasienten oppretter kontakt med en person som selv har hatt tuberkulose eller MDR-TB, enten via telefonsamtale, Skype, chat, mail eller fysisk møte. Pasienter som har tatt imot tilbudet, oppgir at de opplever kontakt med en likemann som motiverende og støttende.  Forskning har dokumentert at likemannsarbeid bidrar til mestring av sykdom og rehabilitering.  

Poliklinisk kontroll anbefales hver 4. uke i induksjonsfasen og hver 6.-8. uke i kontinueringsfasen. Ved kontroller tas indusert sputum, samt hematologiske og biokjemiske blodprøver (inklusive elektrolytter og nyrefunksjon ved bruk amikacin/kapreomycin, urinsyre ved bruk av pyrazinamid, og TSH/fritt T4 ved bruk av protionamid/etionamid og PAS). Ved bruk av amikacin bør konsentrasjonsbestemmelse (bunnverdi) tas månedlig etter utskrivning; pasienter som bruker amikacin og kapreomycin bør ta audiogram månedlig. Kontroll hos øyelege hver 3. mnd ved bruk av etambutol. EKG før oppstart og hver 4.-6. uke så lenge pasienten bruker bedakvilin eller delamanid. Forsiktighet ved QTc >450 ms; seponering ved QTc >500 ms.

Medikamentkontroll ved MDR-TB

Kommunehelsetjenesten og sykehus skal gi den medikamentelle behandlingen som DOT. Helsepersonell må være spesielt oppmerksom på bivirkninger.

Forebyggende behandling av antatt latent MDR-TB

Forebyggende behandling anbefales generelt ikke til nærkontakter til pasienter med MDR-TB. Personer med latent tuberkulose må følges opp tett i minimum 2 år for tidlig å oppdage utvikling av sykdom. For spesielt sårbare grupper kan forebyggende behandling vurderes individuelt i hvert enkelt tilfelle. Se kapittel 10.

9.4.7 Alvorlige og irreversible bivirkninger av MDR-TB-behandling

De mest alvorlige bivirkninger som inntrer er irreversible hørsel- og synsskader. Både komplett bilateral døvhet og blindhet er påvist hos pasienter behandlet i Norge. Hørselsnedsettelse ved aminoglykosidbehandling for denne pasientgruppen rammer 37% uten forhøyede serumkonsentrasjoner (Peloquin et al., 2004) Hørselsnedsettelse kan opptre allerede etter 2 ukers behandling, men risikoen øker med kumulativ dose. Hørselskader er også rapportert opptil 6 måneder etter avsluttet behandling. Synstap, eventuelt blindhet (retrobulbær nevritt) er etambutolrelatert.

Kreatininstigning kan følge av for høy dosering aminoglykosid.

Interstitiell nefritt ved bruk av etambutol som årsak til kreatininforhøyelse er også beskrevet i Norge.

Linezolid kan gi alvorlige bivirkninger. Benmargstoksisiteten er raskt reversibel. Plagsom og smertefull perifer nevropati (både motorisk og sensorisk) fører ikke sjelden til seponering av midlet dersom dette er tilrådelig. Nevropatien er oftest reversibel, men som regel lang tid etter seponering.

For mer omtale av bivirkninger, se OUS håndbok i infeksjonsmedisin.

9.4.8 Kirurgi ved multiresistent tuberkulose

Kirurgisk behandling kan være eneste mulighet til helbredelse hos enkelte pasienter. Ved lungetuberkulose gjøres segmentreseksjon, lobektomi eller pulmektomi. Kirurgisk behandling bør ikke utsettes ved god indikasjon fordi ytterligere resistensutvikling reduserer mulighetene for helbredelse. Kirurgisk behandling er vanligvis kun indisert ved unilateral sykdom. Lungefunksjonsundersøkelser og lungemedisinsk vurdering må foreligge før eventuell kirurgi. Dersom det etter 5 måneders behandling med et skreddersydd medikamentelt regime (basert på utvidet resistensbestemmelse) ikke foreligger negativ dyrkning (svaret foreligger evt. etter ytterligere 8 uker), bør kirurgi vurderes; behandlingsregimet har da pågått i 5–7 måneder. Dersom klinisk og radiologisk bedring på dette tidspunkt tydelig har inntrådt, og det i tillegg fortsatt er full følsomhet for det pågående regimet samt tydelig redusert antall syrefaste staver i aktuelt sputum (helst negativt sputum), kan kirurgi avventes. Men dersom man kun behandler med svaktvirkende medikamenter, vil de fleste tilråde operativ behandling og ikke avvente. Kirurgi forutsetter at det foreligger følsomhet for 3 medikamenter.

9.4.9 Smitteverntiltak

Smitteoppsporing

Dette er spesielt viktig ved MDR-TB, ikke fordi bakterien er mer smittsom, men fordi konsekvensene av sykdom er betydelig mer alvorligere. Prinsippene for smitteoppsporingen er de samme som ved følsomme bakterier, se kapittel 7.1.

Isolasjon

Se kapittel 7.2.

  

9.5 Referanser

Ahuja, SD, Ashkin, D, Avendano, M, Banerjee, R, Bauer, M et al. Multidrug resistant pulmonary tuberculosis treatment regimens and patient outcomes: an individual patient data meta-analysis of 9,153 patients. PLoS Med 2012; 9(8): e1001300. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22952439

Aung KJ, Van Deun A, Declercq E, Sarker MR, Das PK, Hossain MA, Rieder HL.
Successful '9-month Bangladesh regimen' for multidrug-resistant tuberculosis
among over 500 consecutive patients. Int J Tuberc Lung Dis. 2014
Oct;18(10):1180-7.

Barclay E. Text messages could hasten tuberculosis drug compliance. Lancet 2009;373:15-16. 

Blumberg HM, Burman WJ, Chaisson RE, Daley CL, Etkind SC, Friedman LN, et al. American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America: treatment of tuberculosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003;167:603.

Calligaro, GL, Moodley, L, Symons, G and Dheda, K. The medical and surgical treatment of drug-resistant tuberculosis. J Thorac Dis 2014; 6(3): 186-95. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24624282

Campbell IA, Ormerod LP, Friend JA, Jenkins PA, Prescott RJ. Six months versus nine months chemotherapy for tuberculosis of lymph nodes: final results. Respir. Med. 1993;87:621-623.

Cholo MC, Steel HC, Fourie PB, Germishuizen WA, Anderson R. Clofazimine: current status and future prospects. J Antimicrob Chemother. 2012 Feb;67(2):290-8.

Davies PDO. Barnes PF, Gordon SB, eds. Clinical tuberculosis. 4 ed. London: Hodder Arnold; 2008.

Eker B, Ortmann J, Migliori GB, Sotgiu G, Muetterlein R, Centis R, et al. Multidrug- and extensively drug-resistant tuberculosis, Germany. Emerg. Infect Dis 2008;14:1700-1706.

Ellard GA:Chemotherapy of tuberculosis for patients with renal impairment. Nephron 1993;64:169–181.

Ellard GA:Chemotherapy of tuberculosis for patients with renal impairment. Nephron 1993;64:169–181.

Frieden T, Sbarbaro JA. The slippery slope to sloppy DOTS. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2002;6:371.

Gow JG, Barbosa S. Genitourinary tuberculosis. A study of 1117 cases over a period of 34 years. Br. J. Urol. 1984;56:449.

Horne NW, Ross JD, Chest,Heart and Stroke Association (Great Britain). Modern drug treatment of tuberculosis : (including prevention and control). 7 ed. London: Chest, Heart and Stroke Association; 1990.

Jensenius M, Winje BA, Blomberg B, Mengshoel AT, Lippe Bv, Hannula R, Bruun JN, Knudsen PK, Rønning JO, Heldal E, Dyrhol-Riise AM. Multidrug-resistant tuberculosis in Norway: a nationwide study, 1995-2014. Int J Tuberc Lung Dis. 2016 Jun;20(6):786-92.

 

Kurbatova, EV, Taylor, A, Gammino, VM, Bayona, J, Becerra, M et al. Predictors of poor outcomes among patients treated for multidrug-resistant tuberculosis at DOTS-plus projects. Tuberculosis (Edinb) 2012; 92(5): 397-403. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22789497

Lange, C, Abubakar, I, Alffenaar, JW, Bothamley, G, Caminero, JA et al. Management of patients with multidrug-resistant/extensively drug-resistant tuberculosis in Europe: a TBNET consensus statement. Eur Respir J 2014; 44(1): 23-63. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24659544

Olaru ID, Lange C, Indra A, Meidlinger L, Huhulescu S, Rumetshofer R. High Rates of Treatment Success in Pulmonary Multidrug-Resistant Tuberculosis by Individually Tailored Treatment Regimens. Ann Am Thorac Soc. 2016 Aug;13(8):1271-8.

WHO 2016A: WHO treatment guidelines for drug resistant TB. 2016 update.

WHO 2016B: WHO. «Frequently asked questions about the implementation of the new WHO recommendation on the use of the shorter MDR-TB regimen under programmatic conditions» (http://www.who.int/tb/areas-of-work/drug-resistant-tb/treatment/FAQshorter_MDR_regimen.pdf). Desember 2016