10. Forebyggende behandling av latent tuberkulose (LTB)
Oppdatert
Kapitlet tar for seg hvordan personer med latent tuberkulose bør behandles. Forebyggende behandling kan redusere risikoen for at personen utvikler tuberkulosesykdom i framtiden.
Sammendrag
- En fjerdedel av verdens befolkning har latent tuberkulose, det vil si at de er smittet men ikke syke av tuberkulose.
- En person med latent tuberkulose er frisk, men har en livstidsrisiko på 5-10 % for å utvikle tuberkulosesykdom.
- Risikoen for å bli syk er høyest de første årene etter smitte og hos personer med redusert immunforsvar.
- Behandling av latent tuberkulose kan effektivt redusere risikoen for at smittede personer utvikler sykdom.
- Forebyggende behandling er anbefalt for IGRA-positive personer som er yngre enn 15 år eller er nyankomne (siste 2 år) fra land med særlig høy forekomst eller har forandringer på lungerøntgen eller er nysmittet eller har annen immunsvekkende sykdom eller får immunsvekkende behandling.
- Positiv IGRA fremkommet etter rutinemessig ankomstscreening er indikasjon for forebyggende behandling. Forebyggende behandling er frivillig.
- Fordeler og ulemper ved forebyggende behandling må vurderes individuelt.
- Det finnes flere ulike behandlingsregimer som er likestilte.
- Pasienter der forebyggende behandling er anbefalt (tabell 10.3), men som ikke starter behandling, bør følges av spesialist i inntil 3 år.
- De senere årene er anbefalingene for rutinemessig testing med IGRA for latent tuberkulose blitt strammet kraftig inn. Etter anbefalingen testes nå bare de som er aktuelle for forebyggende behandling.
10.1. Rasjonale
En fjerdedel av verdens befolkning har latent tuberkulose, det vil si at de er smittet men ikke syke av tuberkulose (Cohen et al., 2019). Bare et fåtall av de som har latent tuberkulose, utvikler tuberkulosesykdom i løpet av livet. Risikoen for sykdom varierer imidlertid betydelig, og avhenger blant annet av faktorer som påvirker immunforsvaret (andre sykdommer, medikamenter), avstand i tid fra primærinfeksjon og fysiologiske faktorer som alder, se kapittel 5. Tilstander som medfører høy risiko er hivinfeksjon/aids, transplantasjon (immunsvekkende behandling), dialysekrevende nyresvikt, kreftsykdom, silikose, nysmitte (i løpet av de siste 2 år), funn ved lungerøntgen hos tidligere ubehandlede som tyder på gjennomgått tuberkuløs infeksjon og behandling med TNFα-hemmere eller andre biologiske DMARDs (sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler) (WHO, 2018; Landry, 2008; Vernon, 2013).
Den viktigste grunnen for å behandle latent tuberkulose er å forebygge sykdom og død hos den enkelte. I tillegg kan behandling av latent tuberkulose, særlig i områder der aktiv sykdom er blitt sjeldnere, bidra til å redusere antall personer som utvikler potensielt smittsom sykdom og dermed ha en samfunnsmedisinsk betydning (CDC, 2000; Landry, 2008).
10.2 Diagnose
Det finnes ingen gullstandard for diagnosen latent tuberkulose, og dette er kanskje den største utfordringen når man skal ta stilling til om en gitt person skal ha behandling eller ikke. Det vises til kapittel 8 for en detaljert gjennomgang av diagnostikken. Før man stiller diagnosen latent tuberkulose, må man med så stor sikkerhet som mulig utelukke tuberkulosesykdom, for å unngå uheldig feilbehandling og resistensutvikling. Det anbefales sputumprøve. Muligheten for ekstrapulmonal tuberkulose må inngå i vurderingen, som bør omfatte klinisk undersøkelse og eventuelt utvidede blodprøver og supplerende røntgenundersøkelser dersom det er tvil om diagnosen. Vurderingene og anbefalingene i fortsettelsen av dette kapittelet bygger på at diagnosen er avklart. Fordi ulike tilstander gir ulik risiko for utvikling av tuberkulosesykdom, er det laget en gradert anbefaling om forebyggende behandling. Basert på individuelle risikofaktorer deles pasientene i tre grupper (tabell 10.3):
- Behandling bør tilbys med mindre det er tungtveiende grunner for ikke å gjøre det
- Behandling bør vurderes, men risiko for bivirkninger må vurderes nøye
- Behandling er vanligvis ikke indisert, med mindre det foreligger annen risiko
10.3 Indikasjoner og praktisk gjennomføring
Diagnostikk og behandling av latent tuberkulose er en viktig komponent for ytterligere reduksjon av tuberkulose i land med lav insidens av sykdommen. Tabell 10.3 viser et oppsett hvor forskjellige risikotilstander er tillagt ulik vekt, og hvor alder også inngår. Risikovurderingene i tabell 10.3 er basert på WHO sine anbefalinger (WHO, 2018), oversiktsartikkelen til Landry and Menzies i ”State of the Art Series” i The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease fra 2008 (Landry, 2008) med oppdateringer fra Vernon i 2013 (Vernon, 2013).
Undersøkelse for latent tuberkulose ved ankomst er begrenset til personer fra land med særlig høy forekomst og barn. Dette er for å målrette behandlingen mot grupper med antatt størst risiko for sykdomsutvikling. Dersom tuberkuloseundersøkelse ved ankomst gir mistanke om latent tuberkulose, er det derfor vanligvis indikasjon for forebyggende behandling. Risikoen for å utvikle tuberkulose er høyest det første året etter ankomst til Norge (Winje et al., 2019). Dersom det er indikasjon for forebyggende behandling, bør den utsettes minst mulig.
Tabell 10.3 kan brukes som veiledning for å vurdere indikasjon for forebyggende behandling. Algoritmen må imidlertid brukes med skjønn, og det er fortsatt en oppgave for spesialist i barne-, lunge- eller infeksjonsmedisin å ta stilling til om forebyggende behandling skal tilbys.
Flere faktorer må vurderes når man skal ta stilling til eventuell behandling:
Risiko for bivirkninger
En person med latent tuberkulose er i utgangspunktet frisk, og risiko for bivirkninger må veies opp mot risiko for fremtidig sykdom. Det er spesialistens ansvar å vurdere om fordeler ved forebygging er større enn risiko for bivirkninger.
Alder er en relativ kontraindikasjon. Risikoen for levertoksiske bivirkninger er vist å være høyere med økende alder. Risikoen er likevel lav og forebyggende behandling kan tilbys eldre personer med særlig risiko dersom de følges nøye både klinisk og med leverfunksjonsprøver (Kunst, 2010). Aldersgrensen er derfor ikke absolutt.
Hva er muligheten for at behandlingen kan gjennomføres etter planen?
Sannsynligheten for at behandlingen kan gjennomføres må vurderes i samråd med tuberkulosekoordinator, eventuelt hjemmesykepleie, og pasient. Viktige spørsmål er hvordan pasienten vil følge opp behandlingen ved å møte fram til avtaler og kontroller, hvilke ressurser som kreves personellmessig og om det er sannsynlig at påbegynt behandling vil bli fullført. Hvis det etter en slik vurdering er overveiende sannsynlig at behandlingen ikke vil bli gjennomført etter planen, kan man la være å behandle, selv om det ellers er tungtveiende grunner som taler for.
Ved tidspunktet for ankomstscreening er forventet oppholdstid i Norge ofte usikkert. Dette bør ikke være til hinder for oppstart av forebyggende behandling. Dersom det vurderes som usannsynlig at behandlingen kan gjennomføres, bør den generelt ikke igangsettes.
Skal det anvendes direkte observert behandling (DOT)?
DOT er ved daglig forebyggende behandling ikke nødvendig fordi aktiv tuberkulose skal være utelukket og bakteriemengden vil da være så liten at risikoen for utvikling av resistens er minimal.
Følgende anbefalinger gjelder:
- Alle pasienter som starter forebyggende behandling skal meldes til MSIS på skjemaet “MSIS melding tuberkulose” med kopi til kommuneoverlege, tuberkulosekoordinator og pasientjournal.
- Behov for individuell behandlingsplan vurderes.
- Ved ukentlig dosering med rifapentine og isoniazid skal det i regelen gjennomføres DOT (se avsnitt 10.4).
- Bruk av video DOT er en god form for DOT og anbefales.
- Daglig DOT kan vurderes i spesielle situasjoner der det er spesielt viktig at forebyggende behandling gjennomføres, som til små barn, HIV-positive og immunsupprimerte:
- ved manglende forståelse for hvorfor behandlingen gis
- ved manglende motivasjon/utholdenhet/pålitelighet
- ved økt risiko for alvorlige bivirkninger og/eller interaksjoner der kliniker kan vurdere om medikamenter med korttidseffekt bør brukes (rifapentin har mye lengre halveringstid enn rifampicin
- ukedosett, eventuelt i kombinasjon med video DOT, kan være et godt alternativ til DOT
- For mer utfyllende informasjon om DOT, se kapittel 9.2.1.
10.4 Valg av regime
WHO publiserte i 2018 reviderte anbefalinger om testing og behandling av latent tuberkulose (WHO, 2018). I dokumentet presenteres målgrupper, de ulike behandlingsalternativene inkl. dosering og evidensgrunnlaget for anbefalingene som gis.
Kombinasjonsbehandling med ukentlig dosering med rifapentine (RPT) og isoniazid i 12 uker (3RPTH) har de siste årene blitt introdusert som et alternativt behandlingsregime for latent tuberkulose. Rifapentine har lang halveringstid som muliggjør sjeldnere doseringer med likeverdig behandlingseffekt som andre regimer.
WHO anbefaler følgende behandlingsregimer: 6 eller 9 måneders monoterapi med isoniazid, ukentlig rifapentine og isoniazid i 12 uker (3 måneder), 3-4 måneder med isoniazid og rifampicin eller 3-4 måneder med rifampicin alene (WHO, 2018).
Folkehelseinstituttets anbefalinger bygger på WHO sine retningslinjer. De ulike alternativene er likestilte.
| Medikament | Varighet av behandling | Intervall | DOT |
| Isoniazid med rifampicin | 3 mndr | Daglig | Ikke rutinemessig |
| Isoniazid med rifapentine | 3 mndr | Ukentlig | I regelen |
| Isoniazid | 6 mndr | Daglig | Ikke rutinemessig |
| Rifampicin* | 4 mndr | Daglig | Ikke rutinemessig |
| Behandlingsregime | Dosering | Maksimum dose |
| Isoniazid alene, daglig i 6 mndr |
|
300 mg |
|
Rifampicin alene, daglig i 4 mndr |
|
600 mg |
|
Isoniazid og rifampicin, daglig i 3 mndr |
Isoniazid
Rifampicin
|
Isoniazid: 300 mg Rifampicin: 600 mg |
| Ukentlig rifapentine og ukentlig isoniazid i 12 uker |
Isoniazid
Rifapentine
|
Isoniazid: 900 mg Rifapentine: 900 mg |
Rifapentine er foreløpig (august 2019) uten markedsføringstillatelse i Norge, men kan foreskrives ved søknad om godkjenningsfritak. For skjema og fremgangsmåte, se Forskrivning av ukesdosering med rifapentine og isoniazid (pdf).
Råd om hva som kan gjøres ved mangel på tuberkulosemedikamenter (status per 12.12.2022)
Den siste tiden har det kommet stadig flere henvendelser om mangel på tuberkulosemedikamenter. Her er noen oppdaterte råd som FHI har laget i samråd med tuberkulosekoordinatorer, leger ved lungemedisinsk avdeling og sykehusapoteket Oslo ved OUS Ullevål sykehus, Nasjonalt TB-komite og Faggruppen for MDR-TB.
Rifapentin (Priftin, Mycobutin) brukes til forebyggende behandling sammen med isoniazid ukentlig i 3 måneder. Rifapentin har periodevis ikke vært tilgjengelig. Et godt alternativ er å bruke kombinasjonsbehandling med rifampicin og isoniazid daglig i tre måneder (tabell 10.1 og 10.2) med samme dosering som ved behandling av tuberkulosesykdom. Hvis Rifinah 300/150 mangler, kan Rimactazid 150/75 brukes som beskrevet i kap 9.1.5.
Hvis kombinasjonspreparater mangler, bør de prioriteres til pasienter med tuberkulosesykdom, og enkeltpreparater med rifampicin og isoniazid brukes til forebyggende behandling.
Hvis det er mangel også på enkeltpreparater, bør forebyggende behandling prioriteres til de som er nysmittet og/eller har økt risiko for å utvikle alvorlig sykdom, jfr tabell 10.3. Aller viktigst er behandling av barn som er nærkontakter og personer med immunsupprimerende behandling eller tilstand. Deretter andre nærkontakter (siden de har høy sannsynlighet for nysmitte), mens personer oppdaget ved ankomstscreening evt kan vente hvis det ikke er holdepunkter for smitte de siste to årene.
10.5 Behandling med biologiske DMARDs (sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler) og risiko for tuberkulose
Det vises til kapittel 5, samt Behandling med biologiske DMARDs (sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler) og risiko for tuberkulose som omhandler dette temaet i større detalj (se lenke nedenfor).
Personer med latent tuberkulose som behandles med TNF-alfa blokkere (en type biologiske DMARDs), har omtrent 5 ganger økt risiko for reaktivering fra smitte til sykdom sammenliknet med de som ikke har risikofaktorer (Gardam, 2003; Ormerod, 2005; Wallis 2008). Risikoen varierer, avhengig av hvilket medikament som brukes. Disse medikamentene gir samlet omtrent samme risiko som behandling med høydose steroider (Wallis 2008).
På grunn av den usikkerheten som ulik risikoprofil for de ulike preparatene medfører, har vi likevel i denne veilederen valgt å vekte biologiske DMARDs (sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler) noe tyngre enn steroider (tabell 10.3).
- Behandling med biologiske DMARDs og risiko for tuberkulose
- Skjema for henvisning til tuberkuloseundersøkelse, før start DMARD-behandling
10.6 Oppfølging
Pasienter som omfattes av anbefalingen om forebyggende behandling (tabell 10.3) men hvor dette ikke startes, bør følges av spesialisten med kontroller i inntil 3 år. Øvrige pasienter følges ikke opp rutinemessig med mindre spesialisten finner det indisert.
Dersom pasienten flytter mens behandlingen pågår, må man sikre seg at de har tilgang til medisiner og oppfølging ut behandlingsperioden. Det kan i enkelte tilfeller bli aktuelt å sende med medisiner ut behandlingsperioden.
Pasientens fastlege bør informeres om et positivt IGRA resultat eller funn på lungerøntgen hos sine listepasienter uavhengig av om det startes forebyggende behandling eller ei, og være årvåken for symptomer på tuberkulose hos disse.
Hvis det senere tilkommer ny risiko hos IGRA positive kan en ny vurdering av forebyggende behandling være aktuelt. Fastleger må forsikre seg om at personer med latent tuberkulose forstår hva dette innebærer; at de er friske og ikke kan smitte andre, men at de har en økt risiko for tuberkulosesykdom og må kontakte lege ved symptomer forenlig med tuberkulosesykdom.
10.7 Særlige forhold
10.7.1 Bivirkninger og interaksjoner
10.7.2 Barn
10.7.3 Gravide og ammende
Tuberkulose i svangerskapet er uheldig både for mor og barn og skjerpet årvåkenhet for tuberkulose i risikogruppene er viktig (Getahun, 2012).
Immunologiske endringer i svangerskapet er ikke fullt ut kjent. Det er diskutert, men ikke sikkert vist, at graviditet medfører tilleggsrisiko for utvikling av tuberkulosesykdom (Getahun, 2012).
Svangerskap er ikke indikasjon for rutinetesting for latent tuberkulose (WHO, 2018). Ved svangerskapskontrollen bør det imidlertid sjekkes om den gravide inngår i en gruppe som har plikt til tuberkuloseundersøkelse (for eksempel nyankommen fra høyendemisk land), hva resultatene i tilfelle var og at de ble adekvat fulgt opp.
Gravide med symptomer på tuberkulosesykdom bør utredes og behandles straks. Amming er ingen kontraindikasjon for behandling (American Thoracic Society, 2000; Efferen, 2007).
Forebyggende behandling av latent tuberkulose bør vanligvis utsettes til 2-3 måneder etter fødsel på grunn av noe økning i bivirkningsprofil av isoniazid under graviditet (Gupta 2019; CDC, 2000; Marks 2000).
10.7.4 Hiv-positive
Se 6. Økt risiko for smitte og sykdom for generelle anbefalinger om hiv og tuberkulose.
WHO anbefaler forebyggende tuberkulosebehandling hos hivpositive dersom det ikke foreligger kontraindikasjoner (WHO, 2018). Se kapittel 3.1 i WHO sine retningslinjer for behandling av latent tuberkulose for mer informasjon om test-algoritme og håndtering.
10.7.5 Stoffmisbrukere/opiatavhengige/pasienter på legemiddelassistert rehabilitering (LAR)
10.7.6 Personer som skal arbeide med barn eller i helse og omsorgstjenester
Se kapittel 4.2.2. Personer som har vært eksponert for tuberkulose og som skal arbeide med barn eller i helse- og omsorgstjeneste vil i sitt arbeid ha nær kontakt med mange personer, blant dem er grupper med økt sårbarhet for infeksjon og sykdom. Konsekvensen av smittsom tuberkulose kan derfor bli stor. Dette bør tillegges vekt i vurdering av forebyggende behandling.
10.7.7 Multiresistent tuberkulose
Nyere forskning taler i økende grad for at forebyggende behandling ved latent tuberkulose etter nærkontakt med MDR-TB smittekilde kan være effektivt. På grunn av den potensielle gevinsten av målrettet forebyggende behandling bør dette derfor vurderes hos nærkontakter.. Tilgjengelige behandlingsalternativer (basert på følsomhetsmønsteret til smittekildens bakteriestamme) og risikoen for å utvikle sykdom må veies opp mot risikoen for bivirkninger av behandlingen (WHO, 2020; ATS/CDC/ERS/IDSA 2019; Migliori 2020; Malik 2020; Harvard 2015). ATS/CDC/ERS/IDSA guidelines fra 2019 angir et moderne kinolon som levofloxacin i 6-12 mndr ved påvist følsomhet som det beste alternativ, alene eller med et annet medikament. Foreløpige resultater fra nye randomiserte kliniske studier (TB-CHAMP og V-QUIN) støtter bruk av levofloxacin. All vurdering av slike pasienter skal skje ved spesialavdeling av infeksjonsmedisiner eller evt barnelege med erfaring, i samråd med Faggruppen for multiresistent tuberkulose.
10.7.8 Tabeller for vurdering av behandlingsindikasjon
I utgangspunktet er det indikasjon for forebyggende behandling hos alle som er funnet IGRA positive etter anbefalingene for screening for latent tuberkulose. Det vil si IGRA positive funnet ved:
- smitteoppsporing
- ankomstundersøkelse
- screening før arbeid med pasienter eller barn
- screening ved immunsvekkende tilstand, inkl. hivpositive
- screening før immunsvekkende behandling, f.eks. DMARDS eller organtransplantasjon
Indikasjonen for forebyggende behandling skal baseres på en individuell vurdering av om fordelene ved forebyggende behandling overgår eventuelle ulemper og risiko for bivirkninger. Dette er en spesialistoppgave (henvisningsskjema finnes her).
Risikoen for å utvikle tuberkulosesykdom varierer mellom grupper. Det er spesialistens ansvar å vurdere indikasjonen for forebyggende behandling, eventuelt annen oppfølging (for eksempel halvårlige røntgenkontroller i inntil 3 år). Tabell 10.3 gir støtte til denne vurderingen og tar utgangspunkt i WHO sin anbefaling (WHO, 2018).
| Sterk anbefaling av forebyggende behandling |
|
| Behandling bør vurderes |
|
| Behandling er vanligvis ikke indisert, med mindre det foreligger annen risiko hos |
|
Tabellen bygger på oppsummeringer publisert av Landry & Menziez (Landry, 2008), Vernon (Vernon,2013) og CDC (CDC, 2000) og sammenfaller i all hovedsak med WHOs anbefalinger (WHO 2018).
1 Med nysmittet mener vi en person som er vi antar er eksponert i løpet av de siste to år. I praksis vil alle barn og alle som inngår i smitteoppsporinger regnes som nysmittet
2 Upubliserte data fra Folkehelseinstituttet fra tidligere skjermbildeundersøkelser tyder på en 16 ganger økt risiko ved fibrotiske lesjoner og 6-8 ganger økt risiko for tuberkulose-sykdom hos personer med kalkflekker og pleuraforandringer sammenlignet med personer med positiv tuberkulintest og normalt lungerøntgen
3 Se vedlegg til Smittevern 7 Behandling med biologiske DMARDs og risiko for tuberkulose
4 Ekvivalent til 15 mg prednisolon/døgn i > 1 mnd (CDC, 2000; Vernon, 2013).
5 Ofte vanskelig å gjennomføre behandling i praksis. Se kapittel 6.4
For personer som skal arbeide med barn eller i helse og omsorgstjenester, se Kapittel 10.7.6.
Merknad til tabell 10.3
Det er en viss sammenheng mellom styrken av tuberkulintest og risiko for utvikling av aktiv tuberkulose, men ikke entydig (Al, 2000; Diel, 2008; Marks, 2000). En bred oversiktsartikkel publisert i tidsskriftet til den internasjonale tuberkuloseunionen konkluderer med at økt risiko ved kraftigere TST-reaksjoner kan ha sammenheng med andre risikofaktorer, spesielt nysmitte (Watkins, 2000). Når det gjelder IGRA har en norsk studie vist en sammenheng mellom målt INF-γ verdi og sannsynlighet for utvikling av tuberkulose (Winje, 2018). Relevansen av dette ved vurdering av indikasjon for forebyggende behandling er nærmere beskrevet i kapittel 8.5.3 Tolkning av IGRA-resultater.
| Tidspunkt |
Blodprøver |
Andre prøver |
|
Ved behandlingsstart * |
Hb, LPK (med diff.telling), ASAT, ALAT, bilirubin, urinstoff, kreatinin, SR, CRP. NB! Ev. hivtest forutsettes avklart på forhånd, da dette inngår i vurdering av indikasjon for forebyggende behandling |
Sputumprøve (evt.indusert) for dyrkning samt røntgenundersøkelse av lungene forutsettes tatt før forebyggende behandling igangsettes Direkte mikroskopi anbefales i første rekke hvis det foreligger funn på lungerøntgen, symptomer på tuberkulose eller ved positivt resultat på PCR eller dyrkning. |
|
Etter 2 ukers behandling |
Hb, LPK, ASAT, ALAT, bilirubin, SR, CRP og trombocytter |
Kun hvis indisert ut fra anamnese og ev. klinisk undersøkelse |
|
Etter 6 ukers behandling |
Som ved 2-ukers kontroll |
Kun hvis indisert ut fra tidligere kontroller |
|
Videre oppfølging under behandling og ved behandlingsslutt bare på særlig indikasjon |
Kun hvis indisert ut fra tidligere kontroller |
Kun hvis indisert ut fra tidligere kontroller |
* Det skal opptas sykehistorie, foretas klinisk undersøkelse, lungerøntgen og eventuelt supplerende undersøkelser for å utelukke tuberkulosesykdom, se Kapittel 8 Diagnostikk av klinisk tuberkulose. Behandlingsstart hos spesialist. Videre oppfølging hos spesialist anses ikke nødvendig uten på særlig indikasjon.