Hopp til innhold
Lukk

Få varsel ved oppdateringer av «TNFα-hemmere ved inflammatorisk tarmsykdom»

Hvor ofte ønsker du å motta varsler fra fhi.no? (Gjelder alle dine varsler)
Ønsker du også varsler om:

E-postadressen du registrerer her vil kun bli brukt til å sende ut nyhetsvarsler du har bedt om. Du kan når som helst avslutte og slette din e-postadresse ved å følge lenke i varslene du mottar.
Les mer om personvern på fhi.no

Du har meldt deg på nyhetsvarsel for:

  • TNFα-hemmere ved inflammatorisk tarmsykdom

Oops, noe gikk galt...

... ta kontakt med nettredaksjon@fhi.no.

... last inn siden på nytt og prøv igjen.

Metodevurdering

TNFα-hemmere ved inflammatorisk tarmsykdom

Publisert Oppdatert

Vi har systematisk gjennomgått og kritisk vurdert kunnskapsgrunnlaget for effekt og sikkerhet ved bruk av TNFα-hemmere. Vi har også foretatt en helseøkonomisk vurdering. Kunnskapsgrunnlaget er funnet ved systematiske litteratursøk i Cohcrane Library, Medline, Embase PubMed og NHS Economics Evaluations Database.

Vi har systematisk gjennomgått og kritisk vurdert kunnskapsgrunnlaget for effekt og sikkerhet ved bruk av TNFα-hemmere. Vi har også foretatt en helseøkonomisk vurdering. Kunnskapsgrunnlaget er funnet ved systematiske litteratursøk i Cohcrane Library, Medline, Embase PubMed og NHS Economics Evaluations Database.


Hovedbudskap

Bakgrunn

Pasienter med de inflammatoriske tarmsykdommene ulcerøs kolitt og Crohns sykdom har behov for livslang oppfølging og behandling. Tradisjonell behandling har varierende effekt og kan gi alvorlige bivirkninger. Det er utviklet biologiske legemidler som blokkerer spesifikke molekylære trinn som er viktige i sykdomsutviklingen. Tumornekrosefaktor-alfa (TNFα) er et proinflammatorisk cytokin med en sentral rolle i den inflammatoriske prosess ved inflammatorisk tarmsykdom. Et legemiddel som hemmer dette cytokinet kan derfor være til nytte for pasienter med ulcerøs kolitt og Crohns sykdom. Denne rapporten omhandler TNFα-hemmerne infliximab (Remicade®), adalimumab (Humira®), etanercept (Enbrel®) og certolizumab pegol (Cimzia®).

Metode

Vi har systematisk gjennomgått og kritisk vurdert kunnskapsgrunnlaget for effekt og sikkerhet ved bruk av TNFα-hemmere. Vi har også foretatt en helseøkonomisk vurdering. Kunnskapsgrunnlaget er funnet ved systematiske litteratursøk i Cohcrane Library, Medline, Embase PubMed og NHS Economics Evaluations Database.

For vurdering av effekt og sikkerhet har vi basert oss på systematiske oversikter. For å få med de siste resultatene har vi supplert med nyere randomiserte kontrollerte studier publisert etter at de systematiske oversiktene gjorde sine litteratursøk.

Resultater

Hos pasienter med ulcerøs kolitt var infliximab mer effektiv enn placebo for å oppnå sykdomsforbedring. Respons og remisjon er målt etter behandling opp til 54 uker. Infliximab gir større andel pasienter med endoskopisk remisjon enn placebo. Ingen av de andre TNFα-hemmerne vurdert i denne rapporten er prøvd ut på ulcerøs kolitt. Hos pasienter med Crohns sykdom var infliximab, adalimuab og certolizumab mer effektive enn placebo som induksjonsbehandling (1-3 administreringer av legemiddel eller placebo). Det er også vist at hos de pasienter som responderer på induksjonsbehandling så er vedlikeholdsbehandling med infliximab, adalimumab og certolizumab bedre enn placebo i å opprettholde responsen. Infliximab er vist å være bedre enn placebo for å oppnå lukking av fistler.

Datagrunnlaget for etanercept ved Crohns sykdom er svært begrenset. Det gir ikke holdepunkter for å hevde at etanercept har effekt ved behandling av Crohns sykdom. I et systematisk litteratursøk fant vi fire økonomiske evalueringer. Alle studiene var fra utlandet og omhandlet infliximabbehandling av pasienter med Crohns sykdom.

Konklusjon

Infliximab gir sykdomsforbedring ved behandling av ulcerøs kolitt og Crohns sykdom. Adalimumab og certolizumab har dokumentert effekt ved behandling av Crohns sykdom, mens studier på ulcerøs kolitt mangler. Det er for lite data tilgjengelig til å trekke konklusjoner om sikkerhet ved langtidsbehandling med TNFα-hemmere både for ulcerøs kolitt og for Crohns sykdom.

Basert på resultater fra utlandet synes infliximab ikke å være kostnadseffektiv som kontinuerlig behandling for pasienter med Crohns sykdom. Unntaket kan være pasienter med god og langvarig respons. Det er manglende data for ulcerøs kolitt og for de andre TNFα-hemmerne.

Sammendrag

Bakgrunn

Inflammatorisk tarmsykdom, som omfatter ulcerøs kolitt og Crohns sykdom, krever langvarig oppfølging og behandling. Sykdomsbyrdene og helseutgiftene er betydelige. Ulcerøs kolitt kjennetegnes av episoder med betennelse i tykktarmens slimhinne. I nesten alle tilfeller er endetarmen affisert, mens det er varierende hvor mye av tykktarmen som er betent. Crohns sykdom kjennetegnes av at betennelsen kan gå gjennom alle lag i tarmveggen. Sykdommen kan opptre hvor som helst i fordøyelseskanalen, men i de fleste tilfeller er det siste del av tynntarmen og tilstøtende del av tykktarmen som er affisert. Siden betennelsen går tvers gjennom tarmveggen kan det dannes dype fissurer og fistler. Fistler er ganger mellom ulike tarmavsnitt, mellom tarm og andre organer eller fra tarm til hud.

Årsaken til ulcerøs kolitt og Crohns sykdom er ikke kjent, men inflammasjon i tarmslimhinnen er sentralt i patogenesen.

Medikamentell behandling av ulcerøs kolitt og Crohns sykdom har tradisjonelt omfattet sulfasalazin, 5- aminosalisylsyrepreparater, kortikosteroider og immunhemmende stoffer som azathioprin, 6-mercaptopurin eller metotreksat. For noen er behandling med disse legemidlene uten effekt mens andre opplever alvorlige bivirkninger. Nye medikamenter har derfor vært etterlengtet.

Denne rapporten omhandler nye biologiske legemidler som brukes ved behandlingen av ulcerøs kolitt og Crohns sykdom. Biologiske legemidler er målrettede medikamenter som spesifikt blokkerer molekylære steg som er viktige i sykdomsutviklingen. Vi har i denne rapporten vurdert effekt og sikkerhet av fire TNFα-hemmere for behandling av inflammatorisk tarmsykdom.

De fire TNFα-hemmerne er infliximab (Remicade®), adalimumab (Humira®), etanercept (Enbrel®) og certolizumab pegol (Cimzia®). De tre førstnevnte finnes i det norske markedet, men etanercept er ikke godkjent til bruk hos pasienter med inflammatorisk tarmsykdom. Den siste, certolizumab, er ikke godkjent.

Formål

Formålet med denne rapporten er å systematisk samle, kritisk vurdere og oppsummere kunnskapsgrunnlaget for bruk av TNFα-hemmere ved behandling av inflammatorisk tarmsykdom. Effekt og sikkerhetssesultatene skal danne et grunnlag for utforming av retningslinjer for bruk av TNFα-hemmere. I tillegg undersøkte vi kostnads- og nytteanalyser knyttet til bruk at TNFα-hemmerne.

Metode

Arbeidet med denne rapporten ble utført av en prosjektgruppe der Kunnskapssenteret og spesialister på fordøyelsessykdommer deltok. Litteraturen ble identifisert gjennom systematiske litteratursøk i databasene Cochrane Library, Medline, Embase, PubMed og NHS Economics Evaluations Database i desember 2006 og februar 2007. Legemiddelfirmaene som markedsfører de aktuelle legemidlene i Norge, ble bedt om å sende inn relevant litteratur som vi ikke fant med vårt litteratursøk. Arbeidsgruppen ble også bedt om å gi innspill på relevante artikler som ikke ble identifisert i litteratursøket.

Vi inkluderte systematiske oversikter samt randomiserte kontrollerte studier publisert etter at søket i de systematiske oversiktene var utført. Bruk av allerede utførte systematiske oversikter hindrer dobbeltarbeid, mens supplering med nyere studier gjør at også den seneste kunnskapen blir ivaretatt. Artikler inkludert i kunnskapsgrunnlaget for effekt og sikkerhet, samt for den helseøkonomiske vurderingen, ble oppsummert i tabellform og som beskrivende sammendrag.

Resultater

For vurdering av effekt og sikkerhet ble totalt 15 publikasjoner inkludert i rapporten, hvorav fem er systematiske oversikter og åtte randomiserte kontrollerte studier (10 publikasjoner). To systematiske oversikter omhandler ulcerøs kolitt, mens de resterende publikasjonene omhandler Crohns sykdom. Det ble i tillegg inkludert fire helseøkonomiske studier.

De systematiske oversiktene som omhandlet pasienter med ulcerøs kolitt hadde kun identifisert studier hvor de brukte infliximab som TNFα-hemmer. De systematiske oversiktene inkluderte syv randomiserte kontrollerte studier med pasienter med moderat til alvorlig ulcerøs kolitt, selv om ikke alle endepunkter er undersøkt i alle studiene. Korttidsrespons, frem til 8 uker, ble oppnådd hos 65 % av pasientene som fikk infliximab og 33 % av pasientene som fikk placebo. Respons på lang sikt ble oppnådd hos omtrent 50 % av pasientene som fikk infliximab og omtrent 25 % av pasientene som fikk placebo. Også andelen pasienter som nådde klinisk remisjon, både på kort og lang sikt, var større blant de som fikk infliximab enn for de som fikk placebo. Videre viser resultatene at behandling med infliximab gir større andel pasienter med endoskopisk remisjon enn placebo. To av de syv studiene sammenlignet infliximab med steroidbehandling. Studiene var små, slik at det er vanskelig å si om det er forskjell i respons og remisjonsrater.

For Crohns sykdom rapporterer vi fra studier med de fire ulike TNFα-hemmerne infliximab, adalimumab, etanercept og certolizumab. Vi identifiserte systematiske oversikter kun for infliximab og etanercept. Nyere studier ble funnet for infliximab, adalimumab og certolizumab. Resultatene viste at i underkant av 60 % av pasientene med moderat til alvorlig Crohns sykdom hadde respons på en infusjon av infliximab etter 2 uker, målt som reduksjon i Crohn’s disease activity index (CDAI) på 70 eller mer, når infliximab ble gitt åpent til alle pasienter.

Ved vedlikeholdsbehandling med infliximab eller placebo tok det signifikant lenger tid til tap av initial respons for de som fikk aktiv vedlikeholdsbehandling (infliximab 5 eller 10 mg/kg) enn for de som fikk placebo. Denne forskjellen mellom vedlikeholdsbehandling med infliximab og placebo etter en initial respons var også til stede for klinisk remisjon (CDAI <150). Ved uke 30 var omtrent 40 % av pasientene som hadde fått videre behandling med infliximab i remisjon sammenlignet med ca 20 % av de som fikk videre behandling med placebo.

Ved behandling med adalimumab viste resultatene at i underkant av 60 % av pasientene med moderat til alvorlig Crohns sykdom responderte på to injeksjoner med adalimumab (ved uke 0 og 2) målt etter 4 uker. Respons var definert som reduksjon i CDAI på 70 eller mer. Andelen som responderte var lik når adalimumab ble gitt åpent eller blindet (placebo ga 37 % respondere). Ved blindet vedlikeholdsbehandling med adalimumab hver eller hver annen uke eller placebo fra uke 4 var henholdsvis 40 %, 47 % og 17 %, av pasientene i remisjon ved uke 26(CDAI <150).

Data fra studier om certolizumab i behandlingen av moderat til alvorlig Crohns sykdom har vist at sannsynligheten for å oppnå respons er større med certolizumab enn med placebo både på kort og lang sikt. Hos pasienter med CRP>10 mg/L ved start av studien hadde 37 % i certolizumabgruppen og 26 % i placebogruppen reduksjon i CDAI på >100 ved uke 6. Det er også vist at vedlikeholdsbehandling med certolizumab er bedre enn placebo for å opprettholde en initial respons. Hos respondere som ble randomisert til videre behandling med certolizumab eller placebo var det ved uke 26, 48 % i certolizumabgruppen og 29 % i placebogruppen som var i remisjon.

Datagrunnlaget for etanercept ved Crohns sykdom begrenser seg her til 43 pasienter. Det er ikke holdepunkter for å hevde at etanercept har effekt ved behandling av Crohns sykdom. Studiene viste i tillegg at behandling med infliximab, adalimumab og certolizumab ga en signifikant bedret livskvalitet hos pasienter med moderat til alvorlig Crohns sykdom. Livskvalitet ble målt som endring i poeng ved hjelp av spørreskjemaet Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ).

I de inkluderte studiene er det ikke rapportert om signifikante forskjeller i uheldige hendelser mellom behandlingsgruppe og kontrollgruppe, verken for ulcerøs kolitt eller Crohns sykdom. Studiene har imidlertid for kort oppfølgingstid til at vi kan trekke konklusjoner om langtidssikkerhet av TNFα-hemmere.

Vi fant ingen studier som sammenlignet ulike TNFα-hemmere. Vi fant en studie som undersøkte effekt av adalimumab hos pasienter som tidligere hadde hatt effekt av infliximab og som har mistet effekten eller ikke tolererte behandlingen. Etter 2 injeksjoner ved uke 0 og 2 hadde 52 % av pasientene behandlet med adalimumab og 34 % av pasientene som fikk placebo respons målt som 70 eller mer nedgang i CDAI ved uke 4.

TNFα-hemmere er vesentlig dyrere enn andre legemidler som brukes i behandlingen av inflammatorisk tarmsykdom og vi ønsket derfor å undersøke om de økte kostnadene sto i et rimelig forhold til forventet bedring i helseeffekt knyttet til bruken av de nye preparatene. I et systematisk litteratursøk fant vi fire økonomiske evalueringer av infliximab for Crohns sykdom. På bakgrunn av disse fire studiene fra utlandet synes infliximab generelt ikke å være kostnadseffektiv som kontinuerlig behandling for pasienter med fistulerende eller aktiv, refraktær Crohns sykdom.

Unntaket kan være pasienter med god og langvarig respons. Grunnet manglende data om livskvalitet hos pasienter med Crohns sykdom og begrenset overførbarhet til norske forhold bør resultatene tolkes med forsiktighet. Vi fant ingen økonomiske evalueringer som omhandlet de andre TNFα-hemmerne eller for ulcerøs kolitt.

Konklusjon

Infliximab gir sykdomsforbedring ved behandling av ulcerøs kolitt og Crohns sykdom. Adalimumab og certolizumab har dokumentert effekt ved behandling av Crohns sykdom, mens studier på ulcerøs kolitt mangler.

Det er for lite data tilgjengelig til å trekke konklusjoner om sikkerhet ved langtidsbehandling med TNFα-hemmere både for ulcerøs kolitt og for Crohns sykdom.

Basert på resultater fra utlandet synes infliximab ikke å være kostnadseffektiv som kontinuerlig behandling for pasienter med Crohns sykdom. Unntaket kan være pasienter med god og langvarig respons. Det er manglende data for ulcerøs kolitt og for de andre TNFα-hemmerne.

Om publikasjonen

  • Utgitt: 2008
  • Forfattere: Ringerike T, Elvsaas I-KØ, Coll P. Jahnsen J, Lundin KEA, Movik E, Gjertsen MK.
  • ISSN elektronisk: 1890-1298
  • ISBN elektronisk: 978-82-8121-235-0