Antimikrobiell resistens - veileder for helsepersonell om antibiotikaresistens, antibiotikabruk og antiviral resistens
Oppdatert
Antimikrobielle midler er en samlebetegnelse for medisiner som brukes til forebygging eller behandling av infeksjoner med bakterier, virus eller sopp. Antibakterielle midler brukes til bakterielle infeksjoner, antiviralia brukes til virusinfeksjoner og antisopp/antifungale midler brukes til soppinfeksjoner. Antibakteriell resistens, antiviral resistens og resistens mot soppmidler forekommer når henholdsvis bakterier, virus og sopp utvikler egenskaper som gjør at medisinen ikke virker som ønsket. Antimikrobiell resistens (AMR) kan få konsekvenser både for den enkelte pasient, helsetjenesten og samfunnet, og er av Verdens helseorganisasjon (WHO) erklært som en av de aller største globale folkehelsetruslene.
Antibiotikaresistens
Antibakterielle midler (heretter kalt antibiotika) brukes til behandling av bakterielle infeksjoner ved å ødelegge, eller hemme veksten av, bakteriene som forårsaker sykdom.
Det er bakteriene, ikke mennesker eller dyr, som blir resistente mot antibiotika. Antibiotikaresistens kan enten være naturlig eller ervervet. Med naturlig resistens menes at bakterien fra tilblivelsen er resistent mot et bestemt antibiotikum. Med ervervet resistens menes at bakteriens arvestoff endres i løpet av dens levetid. Endring av arvestoffet kan skje enten ved en spontan mutasjon eller ved at bakterien tar opp i seg arvestoff, enten fra omgivelsene eller direkte fra andre bakterier i form av mobile genetiske elementer som kalles plasmider og transposoner. Ervervet antibiotikaresistens er nært knyttet til overforbruk og uriktig bruk av antibiotika. Spredning av resistente bakterier kan forebygges ved gode smitteverntiltak.
Historisk bakgrunn
Penicillin ble oppdaget av Alexander Fleming i 1928, men det var først i 1939 at man utviklet en metode til å isolere penicillin slik at det kunne brukes til å behandle infeksjoner. Penicillin ble allment tilgjengelig rett etter annen verdenskrig og ble særlig brukt mot infeksjoner forårsaket av stafylokokker og streptokokker. Allerede i 1947 kom de første rapporter om at Staphylococcus aureus hadde utviklet klinisk resistens mot penicillin. På 1930-tallet ble det i Tyskland utviklet syntetiske molekyler som hadde antibakterielle egenskaper, sulfonamidene, disse ble særlig brukt i behandling av urinveisinfeksjoner og pneumonier. På 1940- og 1950-tallet ble det utviklet en rekke nye antibiotika som streptomycin, para-aminosalisylsyre (PAS), cefalosporiner, kloramfenikol og tetracykliner. På begynnelsen av 1950-tallet kom det rapporter fra Japan om resistens mot flere antibiotika på en gang hos Shigellabakterier og E.coli. Siden har, med få unntak, introduksjon av nye antibiotika i løpet av få år resultert i rapporter om resistensutvikling.
Antibiotikaresistens som folkehelseproblem
Antibiotikaresistente bakterier er som regel ikke mer smittsomme eller sykdomsfremkallende enn andre bakterier, men infeksjoner med resistente bakterier er vanskeligere å behandle og kan derfor føre til et lengre og mer alvorlig forløp.
Vellykket antibiotikabehandling mot følsomme bakterier bidrar til å kurere infeksjonen. Hvis behandlingseffekten blir dårlig, vil de syke kunne skille ut bakteriene i større mengder og over lengre tid. Dette øker risikoen for spredning av disse bakteriene.
Økende forekomst av resistente bakterier skyldes dels økt forbruk av antibiotika og dels økt spredning av resistente bakterier. Fra 1950-årene og frem til begynnelsen av 1990-årene kom det stadig nye antibiotika som, til en viss grad, kunne erstatte dem som ikke lenger var virksomme på grunn av bakterienes resistens. Men utviklingen av nye antibiotika har stoppet opp, og i de siste tiårene er det kommet ytterst få helt nye antibiotika på markedet. Det betyr at resistensproblemet hovedsakelig må løses gjennom å begrense bruk og riktigere bruk av antibiotika og ved å forbedre smittevernet.
Internasjonalt rapporteres det om stadig flere bakterier som er resistente mot mange kjente antibiotika, men heldigvis er resistens overfor alle typer antibiotika svært sjelden. Fortsatt finnes effektive antibiotika for nesten alle typer infeksjoner, men tilgjengeligheten av virksomme antibiotika i forskjellige land er høyst varierende.
Den europeiske antibiotikadagen markeres i hele Europa 18. november hvert år. Formålet er å skape oppmerksomhet rundt folkehelseproblemet antibiotikaresistens og betydningen av riktig antibiotikabruk og godt smittevern.
Dagens situasjon
Internasjonalt har man sett en akselererende økning av forekomsten av resistente, sykdomsfremkallende bakterier hos dyr og mennesker. Utviklingen ses også i Norge, men forekomsten av antibiotikaresistens i Norge er fortsatt lav i bakterier fra mennesker og dyr. Det antas at det skyldes lavt forbruk av antibiotika, et fordelaktig forbruksmønster, og at vi har implementert effektive smitteverntiltak mot spredning av resistente bakterier både i husdyrholdet og i helsevesenet. Kun 13% av all antibiotika i Norge går til landdyr og kun 2 % til oppdrettsfisk.
Faren for økende resistensproblemer i Norge er imidlertid til stede i form av import av resistente mikrober fra andre land.
Noen av de klinisk viktigste resistente bakteriene i Norge er meticillinresistente gule stafylokokker (MRSA) og bakterier som produserer enzymene betalaktamaser med utvidet spektrum (ESBL) og karbapenemase (CPO). Blant land som overvåker MRSA, er Norge et av landene med lavest forekomst i verden. I de fleste andre land i Europa er andelen MRSA av blodkulturisolater med S. aureus over 10%, og i flere land i syd-Europa over 50%. I Norge var andelen under 1% i 2021.
ESBL-produserende bakterier er i høy grad resistente mot de vanligste typene antibiotika. CPO’ene er i tillegg resistente mot de mer bredspektrede karbapenemene, og oftest også mot 3.generasjons cefalosporiner. Disse bakteriene er blitt et økende problem verden over. I følge Norsk overvåkingssystem for antibiotikaresistens hos mikrober (NORM) har forekomsten av ESBL i blodkulturisolater vært stabil de siste årene både for E.coli (6,5% i 2020; 5,8% i 2021; 6,0% 2022) og Klebsiella spp. (7,2% i 202; 5,5% i 2021; 5,5% 2022) (NORM-rapporten 2022). Det ble ikke påvist Meropenemresistens hos E.coli i blodkulturer i 2022.I blodkulturisolater med K.pneumonia var 0,2% Meropenemresistente i 2022.
Kolonisering/infeksjon med CPO (karbapenemaseproduserende Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa og Acinetobacter spp.) har vært meldepliktige til MSIS siden 2012. Det var en markant økning i personer meldt til MSIS med karbapenemaseproduserende bakterier (kolonisering og infeksjon) i Norge i 2022 (180 personer) sammenlignet med 2021 (70 personer) og tidligere år. Denne økningen skyldes sannsynligvis en kombinasjon av import fra land med høy forekomst av resistente mikrober, på grunn av økt reisevirksomhet etter pandemien, og importsmitte fra Ukraina i forbindelse med behandling av pasienter overført til norske sykehus som følge av krigen. De fleste bakterieisolatene var karbapenemaseproduserende Enterobacterales, hovedsakelig Klebsiella pneumonia og E.coli.
Rapport fra Det europeiske smittevernbyrået ECDC (Assessing the health burden of infections with antibiotic-resistant bacteria in the EU/EEA, 2016-2020) viser bl.a.:
- Mer enn 35000 mennesker årlig dør av antibiotikaresistens i Europa, hvorav ca. litt over 100 i dødsfall i Norge.
- 70% av sykdomsbyrden av antibiotikaresistens kan knyttes til helsetjenesteassosierte infeksjoner.
- Siden en hovedandel av sykdomsbyrden er assosiert med helsetjenesten er det essensielt med fokus på overvåking, forbedret smittevern i både sykehus og kommunale helseinstitusjoner, samt riktig antibiotikabruk.
Overvåking av antibiotikaresistens
I Norge overvåkes antibiotikaresistens på flere måter:
Norsk overvåkingssystem for antibiotikaresistens hos mikrober (NORM) er et nasjonalt helseregister som ble startet i 2000 som en del av regjeringens tiltaksplan mot antibiotikaresistens og formelt opprettet i 2003 med Folkehelseinstituttet som databehandlingsansvarlig. Mikrobiologisk avdeling ved Universitetssykehuset i Nord-Norge HF er databehandler og har ansvar for drift av registeret og rapportering av resultatene. NORM inneholder avidentifiserte helseopplysninger om personer som har avgitt prøve med nærmere bestemte bakterie- og sopparter, opplysninger om disse mikroorganismene og om deres resistens mot antibiotika og antimykotika. NORM er basert på frivillig deltakelse fra medisinsk mikrobiologiske laboratorier eller annen virksomhet. Formålet med NORM er å:
- innsamle og behandle data om bakterie- og soppisolaters resistens mot antibiotika og antimykotika for å kartlegge forekomst og utbredelse av resistens mot slike midler og belyse endringer over tid
- drive, fremme og gi grunnlag for forskning for å utvikle ny viten om årsaker til bakteriers og sopps utvikling av resistens mot antibiotika og antimykotika, med den hensikt å fremme og utvikle kvaliteten på forebyggende tiltak mot resistens og helsehjelp som tilbys og ytes mot infeksjonssykdommer forårsaket av bakterier og sopp
- bidra til å skaffe grunnlag for å gi befolkningen og lokal, regional og sentral helseforvaltning og helsetjeneste råd og informasjon om tiltak som kan forebygge utvikling av resistens mot antibiotika og antimykotika
- gi norske myndigheter grunnlag for å bidra til internasjonal statistikk på nærmere avgrensede områder
Fra 2004 er NORM ansvarlig for norsk deltagelse i Det europeiske overvåkingssystemet for antibiotikaresistens (EARS-Net) som koordineres av Det europeiske smittevernsenteret (ECDC).
Overvåkningsprogrammet for antibiotikaresistens og antibiotikaforbruk knyttet til dyr og mat (NORM-VET, vetinst.no) ble etablert i 2000 som en del av regjeringens tiltaksplan mot antibiotikaresistens. NORM-VET koordineres av Veterinærinstituttet på oppdrag for Mattilsynet. NORM-VET overvåker forekomsten av antibiotikaresistens blant bakterier fra dyr, fôr og næringsmidler i Norge. NORM og NORM-VET samarbeider nært og utgir blant annet en felles årsrapport.
Meldingssystemet for smittsomme sykdommer (MSIS) hvor ulike infeksjoner og bærerskap forårsaket av resistente mikrober overvåkes. Disse er:
- Smittebærertilstand eller infeksjoner med meticillinresistente gule stafylokokker (MRSA). Infeksjon meldingspliktig siden 1995, bærerskap fra 2005
- Smittebærertilstand eller infeksjoner med penicillinresistente pneumokokker. Infeksjon meldingspliktig siden 1995, bærerskap fra 2005.
- Smittebærertilstand eller infeksjoner med vankomycinresistente enterokokker. Infeksjon meldingspliktig siden 1995, bærerskap fra 2005.
- Smittebærertilstand og infeksjoner med mikrober med spesielle resistensmønstre. Meldingspliktig siden 2012.
- Karbapenemaseproduserende gram-negative bakterier (KPB) – smittebærertilstand eller infeksjoner
- Linezolidresistente enterokokker (LRE) – smittebærertilstand eller infeksjoner
- Linezolidresistente stafylokokker (LRS) – smittebærertilstand eller infeksjoner
- Overførbar kolistinresistens hos gram-negative bakterier – smittebærertilstand eller infeksjoner
I tillegg er sopparten Candida auris meldingspliktig siden 2019 og det er en begrenset overvåking av Neisseria gonorrhoeae-resistens som en del av gonoréovervåkingen i MSIS.
Arbeid mot antibiotikaresistens i Norge
Myndighetene utarbeidet den første tiltaksplanen for å motvirke antibiotikaresistens i 2000. Denne ble etterfulgt av Nasjonal strategi for forebygging av infeksjoner i helsetjenesten og antibiotikaresistens 2008-2012 (pdf, regjeringen.no) og deretter Nasjonal strategi mot Antibiotikaresistens 2015-2020 (pdf, regjeringen.no) etterfulgt av Handlingsplan mot antibiotikaresistens i helsetjenesten (pdf, regjeringen.no) som utkom i 2016.
Per mai 2023 har det ikke kommet en ny gjeldende strategi eller handlingsplan.
Ved siden av opprettelsen av NORM og NORM-VET er det opprettet en rekke grupper og tjenester som arbeider med antibiotikaresistens:
- Arbeidsgruppen for antibiotikaspørsmål og metoder for resistensbestemmelse (AFA) er et uavhengig faglig utvalg organisert under Helsedirektoratet som ble oppnevnt i 2015. AFAs oppgaver består blant annet i å anbefale nasjonale metoder for in vitro resistensbestemmelse, utarbeide norske brytningspunkter for antibiotika og anbefale metoder for kvalitetskontroll og resistenspaneler.
- Senter for antimikrobiell resistens (AMR-senteret) ved Folkehelseinstituttet ble opprettet i 2017. Senteret har som hovedmål å studere hvilke effekter intervensjoner mot AMR har på folkehelsen og bidra til policyutforming på området.
- Antibiotikakomitéen er Folkehelseinstituttets komité for forebygging og bekjempelse av antibiotikaresistens og ble opprettet i 2003. Komitéen er en rådgivende ekspertgruppe innen medisinsk mikrobiologi, infeksjonsmedisin, farmasi, allmennmedisin, veterinærmedisin, folkehelsevitenskap og eventuelt andre relevante fagområder. Komitéen arbeider for å forebygge og bekjempe antibiotikaresistens i Norge gjennom å vurdere eksisterende tiltak, samt foreslå og ta initiativ til nye aktiviteter og tiltak.
- Nasjonal kompetansetjeneste for påvisning av antibiotikaresistens (K-res) er et nasjonalt senter for kompetanseoppbygging, kurs - og formidlingsvirksomhet innenfor antibiotikaresistens. Senteret ble opprettet i 2000 og er organisert som en seksjon under mikrobiologisk avdeling ved Universitetssykehuset i Nord-Norge i samarbeid med Universitetet i Tromsø.
Antibiotikabruk
Den totale antibiotikabruken i Norge er kontinuerlig redusert siden 2012. I Norge var målet å redusere antibiotikabruken med 30% fra 2012 til 2020. Bruken er gått ned med 25 % mellom 2012 og 2022 målt i DDD (definerte døgndoser) (ikke inkludert metenamin). Med total antibiotikabruk menes alt salg i Norge av antibakterielle midler til systemisk bruk hos mennesker i primærhelsetjenesten og i institusjoner. Rundt 82 % av antibakterielle midler forskrives i primærhelsetjenesten, det vil si utenfor helseinstitusjoner. I 2022 var penicilliner den mest brukte antibiotikagruppen i primærhelsetjenesten og på sykehus. Tannleger forskriver rundt 5 % av alle døgndoser i primærhelsetjenesten. Salg til sykehus utgjør 8 % av totalt antall solgte doser (DDD) av antibakterielle midler til mennesker. Penicillinasefølsomme penicilliner brukes av 7% av befolkningen i løpet av ett år. Dette er den mest brukte antibiotikagruppen (hovedindikasjon luftveisinfeksjoner), etterfulgt av penicilliner med utvidet spektrum.
Antibakterielle midler brukes i ulik grad i ulike aldersgrupper. Små barn får oftere forskrevet antibiotika enn barn mellom 8 og 15 år som bruker lite. Fra 16-17 årsalderen får vi en rask økning i antibakterielt bruk. Storbrukere av antibakterielle midler er de aller yngste barna og de eldre.
Overvåking av antibiotikabruk
Folkehelseinstituttet har ansvaret for to store databaser med opplysninger om legemiddelbruken i den norske befolkningen:
- Legemiddelregistret inneholder en komplett oversikt over alle reseptpliktige legemidler som er utlevert fra apotek fra og med 2004. Formålet med Legemiddelregistret er å samle inn og behandle data om legemiddelbruk. Registeret er hjemlet i egen forskrift. Data fra
Legemiddelregistret kan blant annet brukes til å kartlegge legemiddelforbruket og belyse endringer over tid. Myndighetene har gjennom registeret et statistisk grunnlag for kvalitetssikring av legemiddelbruket, overordnet tilsyn, styring og planlegging. - Grossistbasert legemiddelstatistikk er statistikk basert på totalt salg av legemidler fra legemiddelgrossist til apotek, sykehus og sykehjem. Dette har vært tilgjengelig i Norge siden 1970-tallet. Denne statistikken gir en totaloversikt over langtidsutviklingen i legemiddelomsetningen til mennesker og dyr, inklusive reseptfrie legemidler. Statistikken er ikke basert på resepter, og har derfor ikke opplysninger om den enkelte legemiddelbruker. Et eksempel på slik legemiddelstatistikk er vist i figur 1 som viser en nedgang i salg av penicilliner under COVID-19 pandemien i Norge 2020-21 (grønn linje).
Overvåking av antibiotikabruk i helseinstitusjoner
Data om antibiotikabruk i helseinstitusjoner kommer fra to kilder. Salgsdata fra apotek til sykehus er samlet i Sykehusapotekenes Legemiddelstatistikk. Det omfatter alt innkjøp av antibiotika målt i DDD eller i innkjøpspris til den enkelte sykehuspost. Data kan aggregeres på post/avdelings/sykehusnivå og data publiseres på NSAS nettside (antibiotika.no) og i NORM/NORMvet rapporten. Punktprevalensdata innhentes av Folkehelseinstitutt gjennom forskrift om Norsk overvåkingssystem for antibiotikabruk og helsetjenesteassosierte infeksjoner (NOIS-registerforskriften). Registering av antibiotikabruk ved sykehus og sykehjem var frivillig fra 2009, siden mai 2015 er punktprevalens-undersøkelser to ganger per år obligatorisk for alle sykehus og sykehjem. Data registreres i helseregisteret NOIS-PIAH (Prevalensundersøkelser av helsetjenesteassosierte Infeksjoner og Antibiotikabruk i Helseinstitusjoner) ved Folkehelseinstituttet.
Nasjonale kompetansetjenester for antibiotikabruk
Primærhelsetjenesten
Antibiotikasenteret for primærmedisin (ASP) ble opprettet i 2006 og er lokalisert ved Institutt for helse og samfunn ved Universitetet i Oslo. ASP har som formål å fremme rasjonell og begrenset bruk av antibiotika i primærhelsetjenesten, og på den måten redusere utviklingen av antibiotika-resistens i Norge. Dette er en viktig arena fordi 85% av all antibiotika forskrives i primærhelsetjenesten i Norge. Sentrets hovedoppgaver er:
- Fagutvikling, forskning og kvalitetssikring av antibiotikabruk i primærhelsetjenesten.
- Informasjonsarbeid rettet mot befolkningen om antibiotika og resistens.
- Deltakelse i grunn-, videre- og etterutdanning av leger og annet helsepersonell.
Senteret har ansvar for utarbeidelsen av Norske faglige retningslinjer for antibiotikabruk i primærhelsetjenesten som utgis av Helsedirektoratet.
- Antibiotikasenteret for primærmedisin (antibiotika.no)
- Nasjonale retningslinjer for antibiotikabruk i primærhelsetjenesten (antibiotika.no)
Spesialisthelsetjenesten
I 2011 ble Nasjonal kompetansetjeneste for antibiotikabruk i spesialisthelsetjenesten opprettet under Helse Bergen. I 2023 ble kompetansetjenesten omgjort til Nasjonalt senter for antibiotikabruk i sykehus (NSAS) under Helse Vest RHF. Hovedoppgaven for senteret er å støtte norske sykehus i arbeidet for ansvarlig antibiotikabruk. Senteret har ansvar for å:
- være ledende i arbeidet for riktig antibiotikabruk i norske sykehus Være pådriver i det nasjonale arbeidet mot antibiotikaresistens (bl.a. bidra til jevnlig oppdatering av nasjonal faglig retningslinje for antibiotikabruk i sykehus)
- være oppdatert, bidra til forskning, og drive fagutvikling knyttet til rett antibiotikabruk
- bidra til formidling av relevant kunnskap til allmennheten
- Nasjonalt senter for antibiotikabruk i sykehus (NSAS) (antibiotika.no)
- Nasjonal faglig retningslinje for bruk av antibiotika i sykehus (helsedirektoratet.no)
Overvåking av antiviral resistens
Register for resistensovervåking av virus i Norge (RAVN) er et nasjonalt helseregister som ble startet i 2010 som en del av regjeringens tiltaksplan mot antibiotika-resistens og formelt opprettet i 2014 med Folkehelseinstituttet som databehandlingsansvarlig. Fra 2014 ble RAVN inkludert i Resistensregisterforskriften. RAVN inneholder avidentifiserte helseopplysninger om personer som har avgitt prøve med nærmere bestemte virus, opplysninger om disse virus og om deres resistens mot antiviralia. Overvåkingsdata fra RAVN og data på forbruk av antivirale midler i Norge publiseres samlet i den årlig RAVN-rapporten.
De siste årene har utviklingen innen antivirale midler overfor hiv og viral hepatitt gått raskt, og det utvikles stadig nye legemidler for behandling av virusinfeksjoner. Også hos virus oppstår stammer som er motstandsdyktige mot disse legemidlene. Dersom resistente virus sprer seg i befolkningen, innebærer det at virusinfeksjoner kan bli vanskelige å behandle. Formålet med RAVN er å:
- innsamle og behandle data om resistens hos virus for å kartlegge forekomst og utbredelse av resistens mot antiviralia og belyse endringer over tid
- drive, fremme og gi grunnlag for forskning for å utvikle ny viten om årsaker til virus utvikling av resistens mot antiviralia, med den hensikt å fremme og utvikle kvaliteten på forebyggende tiltak mot antiviral resistens og helsehjelp som tilbys og ytes mot infeksjonssykdommer forårsaket av virus
- bidra til å skaffe grunnlag for å gi befolkningen og lokal, regional og sentral helseforvaltning og helsetjeneste råd og informasjon om tiltak som kan forebygge utvikling av resistens mot antiviralia
- gi norske myndigheter grunnlag for å bidra til internasjonal statistikk på nærmere avgrensede områder
Folkehelseinstitutt har systematisk overvåket forekomsten av resistens hos influensavirus siden 2005. Fra 2006 har også prøver fra alle nydiagnostiserte hiv-tilfeller i Norge vært undersøkt for primær resistens. RAVN omfatter overvåking av resistens ved alle de virusinfeksjoner der man har tilgjengelig antiviral behandling, dvs influensa, hiv, hepatitt B, hepatitt C, SARS-CoV-2 og herpesinfeksjoner.