Risikovurdering
Publisert
Dette kapittelet er skrevet spesielt for bruk av systematiske metoder for å oppsummere kunnskap i risikovurdering av kjemiske stoffer.
Dette kapittelet er skrevet spesielt for bruk av systematiske metoder for å oppsummere kunnskap i risikovurdering av kjemiske stoffer. I en risikovurdering av et kjemisk stoff er det negative effekter av stoffet som vi undersøker. Selv om alle eksempler er knyttet til negative helseeffekter (helseskader) av kjemiske stoffer, så kan metodene som er beskrevet i dette kapittelet også brukes i andre typer risikovurderinger samt i vurdering av positive effekter ved eksponering for helseskadelige stoffer.
Et vanlig spørsmål vi besvarer i risikovurdering av kjemiske stoffer er «Utgjør eksponering for stoffet X en helserisiko for den norske befolkningen?» For å kunne svare på dette trenger vi kunnskap om skadepotensialet til stoffet (fare), og vi må vite hvor mye vi får i oss av stoffet (eksponering). Vi må derfor utarbeide egne spørsmål for fare og eksponering for å kunne svare på spørsmålet om risiko. Spørsmålene om fare og eksponering kalles underspørsmål mens selve spørsmålet om risiko er hovedspørsmålet.
En risikovurdering består derfor av tre deler:
- Del 1: Identifisere fare og eksponering
- Del 2: Karakterisere fare og eksponering
- Del 3: Karakterisere risiko
Figur 1 viser en oversikt over delene i en risikovurdering og eksempler på typiske spørsmål som vi besvarer i de ulike delene. Vi bruker svarene på underspørsmålene i del 1 (identifisering av fare og eksponering) til å besvare underspørsmålene i del 2 (karakterisere fare og eksponering), og svarene på underspørsmålene i del 2 til å besvare selve risikospørsmålet (del 3, karakterisere risiko).
For del 1 og del 2 er det mulig å gjøre en systematisk kunnskapsoppsummering for et eller flere av underspørsmålene (figur 2).
Systematisk kunnskapsoppsummering som en del av risikovurdering
I risikovurdering av kjemiske stoffer bruker vi ofte ulike typer studier. Det kan for eksempel være studier på mennesker, studier på dyr, og studier av virkningsmekanismer. I dette kapittelet beskriver vi et verktøy for systematisk oppsummering av kunnskap som kan brukes både for dyrestudier og flere ulike typer studier på mennesker. Dette verktøyet er en håndbok som er utarbeidet av Office of Health Assessment and Translation (OHAT), Division of the National Toxicology Program (NTP), U.S. National Institute of Environmental Health Sciences (2). Tittel på denne håndboken er «Handbook for Conducting a Literature-Based Health Assessment Using OHAT Approach for Systematic Review and Evidence Integration», og vi kaller denne heretter for OHAT-håndboken.
OHAT-håndboken presenterer syv trinn for systematisk oppsummering av kunnskap. Nedenfor er en grov skisse av de ulike trinnene.
Trinn 1: Formulere problemstilling (hva det er risikovurderingen skal svare på) og utarbeide protokoll
Vi utarbeider en protokoll for hvordan risikovurderingen skal gjøres. Protokollen skal inneholde en detaljert plan for gjennomføringen av hele risikovurderingen; hvilke spørsmål vi skal besvare i de ulike delene og hvordan vi skal gjøre dette.
Vi starter med å formulere problemstillingen som risikovurderingen skal svare på, og deretter formulerer vi underspørsmålene om fare og eksponering (del 1 og 2 av risikovurderingen, som vist i figur 1). For hvert av underspørsmålene avklarer vi hvilken metode det er hensiktsmessig å bruke, og vi spesifiserer om kunnskapen skal oppsummeres systematisk for å kunne svare på ett eller flere av spørsmålene.
I den videre teksten nedenfor fokuserer vi kun på metoden vi bruker for å oppsummere kunnskap systematisk.
Vi bruker PECO eller PEO formatet for å formulere spørsmål som vi skal besvare igjennom systematisk kunnskapsoppsummering. P er populasjonen det gjelder, E er eksponering (det man får i seg av det kjemiske stoffet), C er «comparator» (hva det sammenlignes med/kontroll), og O er «outcome» (utfall). I risikovurdering av kjemiske stoffer er utfallene alltid negative helseeffekter, som heretter kalles helseskader. Der mulige helseskader allerede er kjent kan vi prioritere/rangere disse ut fra alvorlighet og viktighet. Vi beskriver denne rangeringen. For hvert spørsmål som vi skal besvare igjennom en systematisk kunnskapsoppsummering utarbeider vi kriterier for inklusjon og eksklusjon av artikler og rapporter (se kapittelet Velge ut studier). Her tar vi også stilling til hvilke studiedesign som er best egnet til å besvare spørsmålet. Vi kan rangere ulike studiedesign ut fra hvor godt egnet de er til å besvare et spørsmål, og vi beskriver også denne rangeringen i protokollen.
Inklusjonskriteriene skal spesifisere:
- Populasjonen
- Studier på mennesker, dyrestudier eller annet.
- Spesifikke egenskaper for populasjonene (alder, art, osv.).
- Eksponeringen
- Eksponeringsvei (oral, dermal, annet)
- Eksponering for stoffet alene eller i blanding (som del av et produkt)
- Kontrollgruppe
- Utfall (outcome)
- Negative helseeffekter / helseskader
Foretrukket/foretrukne studiedesign. Eksklusjonskriteriene skal påpeke eventuelle faktorer som gjør at en studie ikke tas med (skal ikke være det motsatte av inklusjonskriteriene). For eksempel kan vi velge å ekskludere studier med høy risiko for systematiske skjevheter (Trinn 4).
Trinn 2: Litteratursøk og velge ut studier
Bibliotekar og fageksperter utarbeider søkestrategi sammen, se kapittelet Søke etter litteratur.
Søkeord for populasjon (P): I alle søkene er søkeord for populasjon med.
Søkeord for eksponering (E): I alle søkene er søkeord for eksponering med (navn på kjemisk stoff og synonymer).
Søkeord for kontroll (C): Vi pleier ikke å ta med dette.
Søkeord for helseskade (O): Der vi kjenner spesifikke helseskader, eller kun er interessert i en eller flere bestemte helseskader, bruker vi søkeord for disse. Hvis vi ikke kjenner til helseskader, tar vi ikke med søkeord for helseskade. Der vi kjenner noen helseskader, men ønsker å inkludere alle mulige helseskader, kan vi gjøre søk hvor søkeord for kjente helseskader er med og søk hvor søkeord for helseskader ikke er med, og så kombinere disse. Når vi søker uten å bruke søkeord for utfall (helseskader) resulterer det gjerne i et stort antall treff, men vi minsker risikoen for å miste relevante studier.
For beskrivelse av metode for å velge ut studier, se kapittelet Velge ut studier.
Trinn 3: Hente ut data
Protokollen beskriver hvilke data som vi skal hente ut fra de inkluderte studiene. Vi vurderer for hver kunnskapsoppsummering hvilke data det er behov for. I OHAT-håndboken er det eksempler på hvilke data det kan være aktuelt å hente ut for ulike typer studier (i tabell 3, side 29-33). Etter referansene ligger det eksempler på noen dataekstraksjonsskjemaer som Vitenskapskomiteen for mat og miljø (VKM) har brukt i risikovurdering av kjemiske stoffer.
Merk at hvis vi i trinn 4 har som en avgrensning at vi vil ekskludere studier med høy risiko for systematiske skjevheter, venter vi med å hente ut dataene til etter vurderingen av risiko for systematiske skjevheter (det vil si at vi da gjør trinn 4 før trinn 3).
Trinn 4: Vurdere risiko for systematiske skjevheter (Risk of Bias, RoB)
Det er syv ulike domener som kan inngå i vurderingen av risiko for systematiske skjevheter («bias»). En oversikt over domenene og spørsmålene som inngår i vurderingen av risiko for systematiske skjevheter for ulike typer studier er vist i tabell 1. Detaljert beskrivelse av vurderingen og skåringen av de ulike spørsmålene finnes i OHAT-håndboken og i OHAT sitt «Risk of Bias Tool» (3).
|
Tabell 1. Vurdering av risiko for systematiske skjevheter (fra tabell 5 i OHAT-håndboken). |
||||||
|
OHAT Risk of Bias Tool |
|
|||||
|
Bias Domains and Questions |
Experimental animal1 |
Human Controlled Trials2 |
Cohort
|
Case-control3 |
Cross-sectional |
Case Series |
|
SELECTION BIAS |
||||||
|
1. Was administered dose or exposure level adequately randomized? |
x |
x |
|
|
|
|
|
2. Was allocation to study groups adequately concealed? |
x |
x |
|
|
|
|
|
3. Did selection of study participants result in appropriate comparison groups? |
|
|
x |
x |
x |
|
|
CONFOUNDING BIAS |
||||||
|
4. Did the study design or analysis account for important confounding and modifying variables? |
|
|
x |
x |
x |
x |
|
PERFORMANCE BIAS |
||||||
|
5. Were experimental conditions identical across study groups? |
x |
|
|
|
|
|
|
6. Were the research personnel and human subjects blinded to the study group during the study? |
x |
x |
|
|
|
|
|
ATTRITION/EXCLUSION BIAS |
||||||
|
7. Were outcome data complete without attrition or exclusion from analysis? |
x |
x |
x |
x |
x |
|
|
DETECTION BIAS |
||||||
|
8. Can we be confident in the exposure characterization? |
x |
x |
x |
x |
x |
x |
|
9. Can we be confident in the outcome assessment? |
x |
x |
x |
x |
x |
x |
|
SELECTIVE REPORTING BIAS |
||||||
|
10. Were all measured outcomes reported? |
x |
x |
x |
x |
x |
x |
|
OTHER SOURCES OF BIAS |
||||||
|
11. Were there no other potential threats to internal validity (e.g., statistical methods were appropriate, and researchers adhered to the study protocol)? |
x |
x |
x |
x |
x |
x |
|
1 Experimental animal studies are controlled exposure studies. Non-human animal observational studies could be evaluated using the design features of observational human studies such as cross-sectional study design. 2 Human Controlled Trials (HCTs): studies in humans with a controlled exposure, including Randomized Controlled Trials (RCTs) and non-randomized experimental studies 3 Cross-sectional studies include population surveys with individual data (e.g., NHANES) and population surveys with aggregate data (i.e., ecological studies). |
||||||
Ut fra skåringen av de ulike spørsmålene kategoriserer vi en studie som nivå 1 (lav risiko for systematiske skjevheter), nivå 3 (høy risiko for systematiske skjevheter) eller nivå 2 (de studiene som ikke havner på trinn 1 eller 3; se eksempler i tabell 6 i OHAT-håndboken). Vi må beskrive i protokollen hvorvidt vi skal ta studier i alle kategoriene med videre som dokumentasjon, eller om vi for eksempel skal ekskludere studier som kategoriseres på nivå 3 (høy risiko for systematiske skjevheter).
Trinn 5: Sammenstille og vurdere tillit til samlet dokumentasjon for helseskade
I dette trinnet grupperer vi studiene etter design, og vurderer om det kan gjøres en metaanalyse, vi sammenstiller resultatene, og til sist vurderer vi vår tillit til dokumentasjonen.
Gruppering av studier etter design og helseutfall
For hver helseskade som er studert grupperer vi studiene slik at vi samler eksperimentelle dyrestudier i en gruppe, mens studier på mennesker samles i følgende grupper basert på studiedesign: kontrollerte studier, kohortstudier, kasuskontrollstudier, tverrsnittsstudier, og kasuistikker og pasientserier. I den videre teksten nedenfor kaller vi en slik gruppe med studier for en evidenslinje.
Vurdere om det kan gjøres metaanalyse
Etter at studiene er gruppert, vurderer vi om dataene er like nok til å slås sammen. Dersom svaret er ja, gjør vi en kvantitativ analyse, det vil si en metaanalyse. Under er det listet opp ulike faktorer vi ser på når vi skal vurdere om vi kan (eller bør) gjøre en metaanalyse eller ikke.
For studier på mennesker vurderer vi
- studiedesign (for eksempel tverrsnittsstudie, kohortstudie)
- detaljer på hvordan deltagerne ble klassifisert i eksponeringsgrupper
- type data man har om eksponering (biomonitoreringsdata, data fra spørreskjema, og så videre)
- konsentrasjonene av det kjemiske stoffet som er brukt og lengde på eksponering
- helseskaden som er rapportert
- mulige forvekslingsfaktorer
- datatype (kontinuerlige eller dikotome)
- statistiske metoder som er brukt, og tilgang til rådata.
- variasjon i risiko for systematiske skjevheter.
- eksperimentell design (randomisert eller ikke, akutt eller kronisk, og så videre)
For studier på dyr vurderer vi
- dyremodellen som er brukt (art, stamme, kjønn og genetisk bakgrunn)
- dyrenes alder
- på hvilket utviklingsstadium dyrene er
- dose, eksponeringsvei, hyppighet på eksponeringen, varighet av eksponeringen
- helseskaden som er rapportert
- datatype (kontinuerlige eller dikotome)
- statistiske metoder som er brukt, og tilgang til rådata
- variasjon i risiko for systematiske skjevheter
Sammenstilling av resultatene
Hvis studiene er like nok kan vi gjøre en metaanalyse. Ofte er studiene for ulike, spesielt på design, oppfølgingstid og eksponeringsnivå, til at det er mulig å gjøre en metaanalyse. Da gjør vi en narrativ sammenstilling av dataene. SWiM (Synthesis Without Meta-analysis) reporting guideline beskriver hvordan dette kan gjøres.
Vurdere tillit til dokumentasjonen
Dette gjør vi separat for hver evidenslinje. Vurderingen av tillit til dokumentasjon i OHAT håndboken er basert på en modifisering av GRADE og består av fire deler:
- Fastsette tillit til resultatene ut ifra nøkkelegenskaper knyttet til studiens design (høy tillit, moderat tillit, lav tillit eller svært lav tillit). Det er fire nøkkelegenskaper som vurderes: om eksponeringen er kontrollert, om eksponeringen skjedde før utfallet (i risikovurdering er dette helseskaden), om det er individuelle data på utfallet, og om det er med en kontrollgruppe. Merk at dette trinnet skiller seg fra GRADE.
- Vurdere kriterier som kan resultere i nedgradering av tilliten.
- Vurdere kriterier som kan resultere i oppgradering av tilliten. OHAT håndboken inkluderer to kriterier mer enn GRADE (konsistens på tvers av arter, og sjeldne uønskede hendelser der det er usannsynlig at det kan være andre årsaksfaktorer).
- Fastsett endelig tillit til dokumentasjonen for hver evidenslinje. Det er fire mulige konklusjoner på tillit til samlet dokumentasjon for en helseskade:
- Høy tillit (++++)
- Moderat tillit (+++)
- Lav tillit (++)
- Svært lav tillit (+)
Det er detaljerte beskrivelser av gjennomføringen av dette trinnet i OHAT-håndboken.
Trinn 6: Gjør om tilliten til dokumentasjonen for helseskade til nivå på dokumentasjon for helseskade
For hver evidenslinje går vi fra vurdering av tillit til dokumentasjonen for helseskade (trinn 5) til dokumentasjon for en helseskade (figur 3). Hvordan vi gjør dette avhenger av om det er dokumentasjon for at det er en effekt eller om det er dokumentasjon for at det ikke er en effekt. Årsaken til dette er at det er vanskeligere å utelukke at det er en effekt.
Vi tar ikke med evidenslinjer hvor vi har konkludert at det er utilstrekkelig dokumentasjon videre til trinn 7.
Trinn 7: Sammenstille dokumentasjon fra ulike typer studier på mennesker og dyr og utarbeide konklusjon
I dette trinnet utarbeider vi konklusjonen om effekt/ikke effekt for hvert enkelt utfall eller for en gruppe med biologisk relaterte utfall som kan knyttes opp mot samme helseskade. For å få til dette må vi sammenstille alle evidenslinjer for helseskaden. Den endelige konklusjonen er svaret på ett underspørsmål i del 1 eller del 2 av risikovurderingen.
Det er fire mulige konklusjoner for en helseskade:
- Stoffet utgjør en fare for mennesker. Det er høyt nivå på dokumentasjonen for helseskade i de evidenslinjene som er rangert høyest. Vi er sikre på at ytterligere studier ikke vil endre konklusjonen.
- Det antas at stoffet utgjør en fare for mennesker. Dette krever moderat til høyt nivå på dokumentasjon for helseskade for de evidenslinjene som er rangert høyest. Ved denne konklusjonen forventer vi ikke at nye studier vil påvirke konklusjonen.
- Det er mulig at stoffet utgjør en fare for mennesker. Dette krever moderat nivå på dokumentasjonen for de evidenslinjene som er rangert høyest. Ved denne konklusjonen forventer vi at data fra nye studier vil kunne endre konklusjonen.
- Stoffet kan ikke klassifiseres. Ved denne konklusjonen er nivået på dokumentasjonen lavt eller utilstrekkelig for de evidenslinjene som er rangert høyest. Vi forventer at nye data vil endre konklusjonen.
Det er en mulig konklusjon for at det kjemiske stoffet ikke fører til helseskade:
- Stoffet utgjør ikke en fare for mennesker. Vi trekker denne konklusjonen hvis vi har høy tillit til dokumentasjonen og alle evidenslinjene har konkludert med at det ikke er en helseskade. Vi er sikre på at ytterligere studier ikke vil endre konklusjonen.
Vurdering av risiko og konklusjon
Når vi har besvart underspørsmålene i del 1 (identifisere fare og eksponering) og 2 (karakterisere fare og eksponering) (figur 1), avslutter vi del 2 med å konkludere (hvis det er mulig) på hva som er den viktigste helseskaden og hvilken konsentrasjon/mengde av det kjemiske stoffer som ikke gir skadelig effekt (altså hva vi tåler). Vi konkluderer også på hvor mye av det kjemiske stoffet vi får vi i oss fra de kildene som er inkludert i risikovurderingen (for eksempel mat, drikke og kroppspleieprodukter). Disse konklusjonene bruker vi så i del 3 (karakterisere risiko) for å vurdere sannsynligheten for at den beregnede eksponeringen for det kjemiske stoffer utgjør en risiko for helseskade, og på denne måten kan vi besvare spørsmålet om stoffet X utgjør en helserisiko for den norske befolkningen.
Eksempler på dataekstraksjonsskjemaer
Skjema for systematiske oppsummeringer:
|
Characteristics of the systematic review |
|
|
Title |
|
|
Author(s) |
|
|
Year of publication |
|
|
Start and ending dates of the literature search |
|
|
Country of origin (corresponding author) |
|
|
Funding |
|
|
Reported conflict of interest |
|
|
What is the main objective of the review? |
|
|
Hypotheses tested |
|
|
Quality assessment tool |
|
|
Results of quality assessment |
|
|
Data synthesis methodology |
|
|
Data synthesis |
|
|
Characteristics of the studies included in the systematic reviews |
|
|
Study design |
|
|
Country/countries where the study is conducted (n) and data collection period |
|
|
Are hypotheses regarding our aim presented? If yes, quote |
|
|
Substance(s) tested (sunscreen as such or sunscreen ingredient(s)) and sun protection factor |
|
|
List of outcomes considered |
|
|
Key findings that relate to the research questions in Table 3-1 and 4-1 in the protocol |
|
|
Comments |
|
Skjema for RCT (Randomisert kontrollert studie)
|
Study characteristics |
Title |
|
|
Author(s) |
|
|
|
Year of publication |
|
|
|
Country |
|
|
|
Funding |
|
|
|
Reported conflict of interest |
|
|
|
Methods/ intervention |
Study design |
|
|
Blinding |
|
|
|
Method for randomisation |
|
|
|
Intervention (sunscreen/included SPF/controls, presence of UVR) |
|
|
|
Concentration of ingredient(s), amount applied, substance purity. UVR exposure (source, irradiance, dose) |
|
|
|
Intervention design (frequency of application, duration of study) |
|
|
|
Biomonitoring |
|
|
|
Participants
|
Number of participants and completion rate (invited, accepted, drop out, included in follow-up if applicable) |
|
|
Inclusion/exclusion criteria for participants |
|
|
|
Country/countries of origin of the study subjects |
|
|
|
Country/countries where the study is conducted |
|
|
|
Gender |
|
|
|
Age |
|
|
|
Ethnicity and skin type classification (Fitzpatrick, 1988) |
|
|
|
Number of exposed/non-exposed |
|
|
|
Confounders and other variables as reported |
|
|
|
Health and socioeconomic status of participants |
|
|
|
Other (e.g. selection bias and representativeness for the general Norwegian population) |
|
|
|
Results |
Parameters measured, methods used, and measurement time points |
|
|
Reported outcome (including measures of variance) |
|
|
|
Statistical analysis |
Power analysis |
|
|
Statistical test |
|
|
|
Comments |
||
Skjema for dyrestudier
|
Study characteristics |
Title |
|
|
Author(s) |
|
|
|
Year of publication |
|
|
|
Country |
|
|
|
Funding |
|
|
|
Reported conflict of interest |
|
|
|
Type of study |
Good laboratory practice (yes/no) |
|
|
Guideline study (yes/no; if yes, specify) |
|
|
|
Study design (including the number of groups/ number of animals per group) |
|
|
|
Animal model |
Species/(sub)strain/line |
|
|
Disease models (e.g. allergy) |
|
|
|
Study design and exposure |
Sex and age |
|
|
Feed (name, source) |
|
|
|
Compound purity |
|
|
|
Vehicle used |
|
|
|
Dose regimen and frequency |
|
|
|
Route of administration |
|
|
|
Period of exposure (e.g. pre-mating, mating, gestation, lactation, adult) |
|
|
|
Exposure duration |
|
|
|
Results |
Main outcome |
|
|
Period of outcome assessment (premating, mating, gestation, lactation, adult |
|
|
|
Parameters measured and methods used |
|
|
|
Measurement time points |
|
|
|
Statistical analysis |
Power analysis |
|
|
Statistical test |
|
|
|
Comments |
||