Systematisk oversikt
Metylnaltrekson ved forstoppelse i kreftbehandling
Systematisk oversikt
|Oppdatert
Kunnskapssenteret har fått i oppdrag av Helsedirektoratet å vurdere effekt, sikkerhet, kostnadseffektivitet og etikk ved bruk av metylnaltrekson som adjuvant behandling mot forstoppelse hos kreftpasienter i livets sluttfase.
Hovedbudskap
Bakgrunn
Forstoppelse er definert som en tilstand med langsom og ufullstendig tømming av tarmen og patologisk økning av passasjetiden gjennom fordøyelseskanalen. Forstoppelse har negativ innvirkning på kreftpasienters livskvalitet. Bruk av opioider er en hyppig årsak til ikke-obstruktiv forstoppelse. Kunnskapssenteret har fått i oppdrag av Helsedirektoratet å vurdere effekt, sikkerhet, kostnadseffektivitet og etikk ved bruk av metylnaltrekson som adjuvant behandling mot forstoppelse hos kreftpasienter i livets sluttfase.
Metode
Arbeidet ble utført som en oppsummering av litteratur om klinisk effekt og sikkerhet, samt en enkel helseøkonomisk modell. I tillegg har vi skrevet om etiske problemstillinger til behandlingen. Vi søkte etter studier i flere databaser.
Resultat
- Resultater fra to randomiserte kontrollerte studier viste at det var flere pasienter med avføring innen fire timer hos de som fikk metylnaltrekson sammenlignet med de som fikk placebo.
- I den dobbeltblinde perioden av studiene var magesmerter den vanligste bivirkningen hos pasienter behandlet med metylnaltrekson.
- Hovedresultatet i vår helseøkonomiske analyse var en kostnad per vunnet kvalitetsjusterte leveår på NOK 718 000. Resultatet er svært følsomt overfor antagelsene vi gjør om livskvaliteten og evidens på effektdata.
- Den etiske analysen viser at metylnaltrekson gir mulighet for å behandle en plagsom tilstand for pasienter som tilhører en svært sårbar gruppe. I tillegg kan behandlingen lette hverdagen for personalet. Lav kostnadseffektivitet gir prioriteringsetiske utfordringer.
Konklusjon
Vår oppsummering tyder på at metylnaltrekson er mer effektivt enn placebo på igangsetting av avføring. Fra et etisk perspektiv kan metylnaltrekson bidra til å gi pasienter i en svært vanskelig livssituasjon og klinisk personale en bedre hverdag. Resultatet av vår helseøkonomiske analyse antyder at metylnaltrekson ikke er spesielt kostnadseffektivt, men resultatet bygger på usikre data og må således tolkes med forsiktighet.
Sammendrag
Bakgrunn
Forstoppelse er definert som en tilstand med langsom og ufullstendig tømming av tarmen og patologisk økning av passasjetiden gjennom fordøyelseskanalen. Dette blir fulgt av et eller flere symptomer som oppblåst mage, smerter, ubehag eller pressfølelse, spisevegring, kvalme og hodepine, og eventuelt forstoppelsesdiaré. Forstoppelse har negativ innvirkning på kreftpasienters livskvalitet.
Bruk av opioider, det vil si morfin eller morfinlignende stoffer, er en hyppig årsak til ikke-obstruktiv forstoppelse. Ifølge retningslinjene for palliasjon i kreftomsorgen forekommer forstoppelse hos 50-60 % av pasientene med langtkommen kreftsykdom. Det er imidlertid ikke lett å anslå i absolutte størrelser hvor mange pasienter som vil være plaget av opioidindusert forstoppelse i Norge til enhver tid.
Hvis ikke peroral behandling med avføringsmidler hjelper alene, kan man prøve å legge til rektale tiltak som klyster eller stikkpiller. Dersom dette ikke hjelper kan man forsøke metylnaltrekson (Relistor™) som er en perifer opioidreseptorantagonist. Legemiddelet er avledet fra opioidreseptorantagonisten naltrekson. Metylgruppen medfører økt polaritet, lavere lipidløselighet og dermed begrenset passasje over blod-hjerne barrieren. Den kan dermed selektivt hemme opioidenes virkninger på mage/tarmsystemet uten å dempe den smertelindrende effekten.
Metode
Arbeidet ble utført som en oppsummering av litteratur om klinisk effekt og sikkerhet, samt en enkel helseøkonomisk modell. I tillegg har vi skrevet om etiske problemstillinger til behandlingen. Vi søkte etter studier som tok for seg klinisk effekt og sikkerhet av metylnaltrekson i følgende databaser: The Cochrane Library, CRD, Ovid Medline og Embase. To personer ved Kunnskapssenteret gjennomgikk uavhengig av hverandre alle titler, sammendrag og senere mulig relevante artikler i fulltekst for vurdering opp mot inklusjons- og eksklusjonskriteriene. Deretter vurderte de uavhengig av hverandre alle inkluderte studier kritisk med hensyn til kvalitet ved hjelp av sjekkliste for kvalitetsvurdering (risiko for systematiske skjevheter). Studiekvaliteten ble definert som høy, middels eller lav. I tillegg til å gjøre en totalvurdering av kvalitet for hver enkelt studie er det utført en vurdering av dokumentasjonsgrunnlaget for enkelte utfall/endepunkter. Dette har vi gjort ved hjelp av GRADE (Grades of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation).
En enkel helseøkonomisk analyse ble laget basert på kliniske effektstudier, annen litteratur om pasienters livskvalitet og ressursbruk samt data innhentet fra klinisk ekspertise. Analysen ble utført ved hjelp av en beslutningstremodell laget med programvaren TreeAge.
For å håndtere etiske problemstillinger har vi brukt en metode som går ut på å belyse et utvalg av 32 moralske spørsmål som gjør seg gjeldende ved helsetiltaksvurderinger. Det ble ikke identifisert litteratur som spesifikt omhandler etiske aspekter ved metylnaltrekson.
Resultat
Vi identifiserte to relevante randomiserte kontrollerte studier om effekt og sikkerhet av metylnaltrekson sammenlignet med placebo, med totalt 287 pasienter. Andel pasienter med respons på første dose, definert som avføring innen fire timer, viste at det var flere pasienter med avføring hos de som fikk metylnaltrekson sammenlignet med de som fikk placebo, RR 3,65 (2,30 – 5,80).
Andel pasienter med avføring innen fire timer, når legemiddelet gis gjentatte ganger var undersøkt i en av studiene. Den viste at flere pasienter i metylnaltreksongruppen hadde avføring innen fire timer, enten etter fire doser (dvs. to eller flere av de første fire dosene) eller etter syv doser (dvs. fire eller flere av de totalt syv dosene), enn i placebogruppen (p<0,001).
Hvor lang tid det tok fra legemiddelet ble gitt til avføring fant sted var undersøkt i begge de inkluderte studiene. I alle sammenligningene var det kortere tid til avføring fant sted hos pasienter behandlet med metylnaltrekson sammenlignet med pasienter som fikk placebo (p<0,002).
Sikkerhet av metylnaltrekson ved opioidindusert forstoppelse var undersøkt i begge de inkluderte studiene ved å undersøke bivirkninger og alvorlige bivirkninger. Dette ble fulgt opp både i den dobbeltblinde delen av studiene og i de åpne forlengelsene. I den dobbeltblinde perioden av studiene var magesmerter den vanligste bivirkningen hos pasienter behandlet med metylnaltrekson. Også flatulens, kvalme og svimmelhet så ut til å være koblet til metylnaltrekson, men hos en lavere andel av pasientene. Alvorlige bivirkninger knyttet til metylnaltrekson var i en av studienes åpne del muskelspasmer (en pasient) samt magesmerter og forverring av smerte (en pasient).
Vi anså at de viktigste effektmålene var hvorvidt metylnaltrekson ga høyere andel pasienter med avføring innen fire timer enn placebo etter første dose og om effekten holdt seg ved gjentatt dosering. Selv om effekten så ut til å være stor var den basert på relativt få pasienter og utfall. Dokumentasjonsgrunnlaget ble ved hjelp av GRADE derfor vurdert å være av middels kvalitet. Det tilsier at videre forskning sannsynligvis vil påvirke vår tillit til effektestimatet i betydelig grad, og kan endre effektestimatet
Helseøkonomi
Vår helseøkonomiske analyse er basert på en såkalt cost-utility modell der metylnaltrekson gitt i tillegg til tradisjonelle avføringsmidler sammenlignes med avføringsmidler alene. Modellens effektdata er hentet fra den dobbeltblinde perioden i det to inkluderte studiene, som er ekstrapolert til 4 måneder og som ligger til grunn for beregningen av symptomfri tid og kvalitetsjusterte leveår. Kun kostnader knyttet til metylnaltrekson samt kostnader for såkalt medikamentell redning er tatt med i modellen.
Metylnaltrekson koster NOK 17369 for 4 måneders behandling mens placeboalternativet koster NOK 5163. Dette gir en merkostnad på NOK 12 206 for metylnaltreksonalternativet. Metylnaltrekson gir også 0,017 flere kvalitetsjusterte leveår (QALY). Dette svarer til en kostnadeffektbrøk (IKER) på NOK 718 000 per QALY. Dersom man velger å forholde seg til en terskel for kostnad per kvalitetsjusterte leveår/QALY, for eksempel NOK 500 000, kan vi ikke fastslå at metylnaltrekson gitt annenhver dag er kostnadseffektiv som adjuvant behandling for palliative kreftpasienter med forstoppelse. Vi må riktignok tolke dette resultatet med forsiktighet.
Resultatet hviler på de forutsetningene vi gjør om parametrene i modellen. Resultatet fra enveis sensitivitetsanalysen viser at resultatet er svært følsomt overfor antagelsene vi gjør om livskvaliteten i tilstandene med og uten forstoppelse. Flere gode studier på effekt og sikkerhet av metylnaltrekson vil også kunne påvirke resultatet.
Etikk
En samlet etisk vurdering tilsier at metylnaltrekson gir mulighet for behandling av legemiddelindusert forstoppelse, som kan være svært plagsomt for pasienter som tilhører en svært sårbar gruppe. I tillegg kan behandlingen lette hverdagen for personalet. Kostnadseffektivitet kan resultere i at ressurser trekkes fra andre pasientgrupper.
Konklusjon
Vår oppsummering antyder at metylnaltrekson er signifikant mer effektivt enn placebo på utfallsmålet respons innen 4 timer både ved første og senere doser. Også når det gjelder tid til avføring er metylnaltrekson signifikant bedre, rundt regnet halvparten av responderne opplever avføring innen en halv time etter at dosen er tatt.
Fra et etisk perspektiv kan metylnaltrekson bidra til å gi pasienter i en svært vanskelig livssituasjon en bedre hverdag og lette arbeidet for personalet.
Resultatet av vår helseøkonomiske analyse kan tyde på at metylnaltrekson ikke er særlig kostnadseffektivt, men resultatet må tolkes med forsiktighet siden dataene er usikre.