Sikkerhet, klinisk effekt, prediktiv nøyaktighet og kostnadseffektivitet av blodbaserte tester for gravide ved mistanke om preeklampsi: en fullstendig metodevurdering
Metodevurdering
|Publisert
Blodprøvebaserte tester kan muligens forutsi risikoen en gravid kvinne har for å utvikle svangerskapsforgiftning. Nå er testene metodevurdert av Folkehelseinstituttet for å se om de bør brukes i klinisk praksis, blant annet for å unngå unødvendige sykehusinnleggelser.
Hovedbudskap
To til åtte prosent av alle gravide kvinner i verden får preeklampsi (svangerskapsforgiftning). Preeklampsi kan være en livstruende tilstand som krever sykehusinnleggelse og tett overvåkning av mor og foster i siste del av svangerskapet. Tester basert på biomarkører som «placental growth factor” (PlGF) og «fms-like tyrosine kinase-1” (sFlt-1) kan predikere preeklampsi. Disse testene er foreslått å bruke for å identifisere kvinner som er i lav risiko for å utvikle preeklampsi for dermed a) unngå unødvendige innleggelser, og b) de kan reise hjem beroliget. I denne metodevurderingen svarer vi på spørsmål om sikkerhet, klinisk effekt, prediktiv nøyaktighet og kostnadseffektivitet av blodbaserte tester for gravide ved mistanke om preeklampsi fra 20. svangerskapsuke.
Klinisk effekt (tre inkluderte studier)
- PlGF reduserer muligens tiden det tar å stille en preeklampsidiagnose og kan muligens også redusere risikoen for at kvinner utsettes for alvorlige helseutfall (som hjerneblødning).
- Vi er usikre om sFlt-1/PlGF eller PlGF tester gir helsegevinst for nyfødte barn.
Bruk av helsetjenester (to inkluderte studier)
- sFlt-1/PlGF ratio tester kan muligens øke antall innleggelser de 24 første timer etter testing, men resultatet er usikkert.
- sFlt-1/PlGF ratio tester var assosiert med liten eller ingen forskjell i kortsiktig (få dager etter testen) eller langsiktig (fram til forløsning) innleggelse.
Prediktiv nøyaktighet (fire inkluderte oversikter)
- Den prediktive nøyaktigheten til sFlt-1/PlGF er ganske god, og denne testen kan være et nyttig bidrag til å utelukke en preklampsi-diagnose
Budsjettpåvirkning
Vi estimerte den direkte budsjettpåvirkning av å ta i bruk Flt-1/PlGF eller PlGF tester, som tillegg til eksisterende klinisk praksis ved mistanke om preeklampsi, til 12.4 millioner norske kroner årlig. Mulige besparelser knyttet til tidligere diagnose og redusert risiko for alvorlige utfall hos mor er uklart. Basert på tilgjengelig dokumentasjon kan vi ikke estimere de totale økonomiske innvirkningene knyttet til s-Flt-1/ PlGF eller PlGF-testing.
Nytte- ressurs og alvorlighetskriterier
Testene som er evaluert i denne metodevurderingen kan muligens bidra til å predikere risikoen for å utvikle preeklampsi. Vi er usikre på hvor nyttig testene er i klinisk praksis ettersom det er noen alvorlige begrensninger i den inkluderte dokumentasjonen. Bruk av testene kan muligens eller muligens ikke redusere bruk av ressurser i helsetjenesten. Preeklampsi er alvorlig og tidlig diagnose kan muligens redusere alvorlige utfall.
Sammendrag
To til åtte prosent av alle gravide kvinner verden over får diagnosen preeklampsi. Preeklampsi blir definert som nylig oppstått hypertensjon etter 20. svangerskapsuke ledsaget av proteinuri eller andre tegn på organsvikt hos mor. Typiske symptomer på preeklampsi er sterk hodepine, synsforstyrrelser, magesmerter, hevelse i hender, ansikt eller ben, samt lav urinproduksjon. Preeklampsi kan raskt utvikles til kramper (eklampsi), HELLP (hemolyse, elevated liver enzymes, low platelets), slag, disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC) og organsvikt. Preeklampsi er alvorlig og kan anses som en livstruende tilstand som krever sykehusinnleggelse og tett oppfølging av mor og barn.
Som en del av standard oppfølging av gravide sjekkes blodtrykket og urinen ved hver konsultasjon av jordmor eller fastlege. Kvinner med høy risiko for preeklampsi (f.eks. kvinner med diabetes, KMI over 35, og flerlingesvangerskap) blir henvist til spesialisthelsetjenesten for tettere oppfølging. Som et tillegg til standard oppfølging av gravide med mistanke om preeklampsi er det utviklet tester basert på biomarkørene PlGF and sFlt-1/PlGF ratio for å predikere preeklampsi. PlGF og ultralyd for å måle arteriell blodstrøm er foreslått som preeklampsi screening ved 11-14 uker, men dette blir ikke evaluert i denne metodevurderingen.
Testene er foreslått for å kunne identifisere kvinner med økt risiko for å utvikle preeklampsi og dermed redusere negative helseutfall for kvinner og deres barn. Testene er også foreslått å kunne bidra til å identifisere kvinner med lav risiko slik at a) unødvendige innleggelser kan unngås b) kvinnene kan reise hjem betrygget. Dette kan potensielt føre til kostnadsbesparelser for helsevesenet.
Hensikt
Hensikten med denne fullstendige metodevurderingen er å svare på spørsmål om:
1) sikkerhet, klinisk effekt og bruk av ressurser i helsetjenesten av Elecsys immunoassay sFlt-1/PlGF ratio, Triage PlGF-test, DELFIA Xpress PlGF 1-2-3 test, BRAHMS sFlt-1 Kryptor/BRAHMS PlGF-pluss Kryptor PE ratio eller andre blodbaserte tester for å predikere preeklampsi fra og med 20. svangerskapsuke,
2) prediktiv nøyaktighet av disse testene;
3) kostnadseffektivitet og budsjettmessige konsekvenser av å implementere testene i klinisk praksis i Norge (klinisk nytte, ressursbruk og alvorlighetsgrad)
Metode
Inklusjonskriterier for spørsmål om sikkerhet og klinisk effekt:
Populasjon: Gravide kvinner med mistanke om preeklampsi i andre og tredje trimester (svangerskapsuke 20 til 366)
Intervensjon: I tillegg til standard oppfølging, testing med Elecsys immunoassay sFlt-1/PlGF ratio; Triage PlGF-test; DELFIA Xpress PlGF 1-2-3 test; BRAHMS sFlt-1 Kryptor/BRAHMS PlGF-pluss Kryptor PE ratio eller andre relevante blodbaserte tester for å predikere preeklampsi i andre eller tredje trimester.
Kontrollgruppe: Standard oppfølging (måling av blodtrykk, testing av urin for proteinuri, blodprøver av hemoglobin (Hb), leverenzymer og bilirubin, vurdering av hodepine, ødem, synsforstyrrelser, hemmet fostervekst og/eller bruk av ultralyd).
Utfall: Mortalitet, morbiditet (hos mor og barn), bruk av helsetjenester (sykehusinnleggelser, antall dager innlagt på sykehus, antall dager innlagt på nyfødtintensiv (NICU), konsultasjoner), igangsetting av fødsel, keisersnitt, eklampsi, HELLP, gestasjonsalder ved forløsning og prematuritet.
Studiedesign: Randomiserte kontrollerte studier (RCTer), ikke-randomiserte kontrollerte studier og kontrollerte før og etter studier. Vi inkluderte enkeltstudier publisert etter 2002.
Inklusjonskriterier for spørsmål om prediktiv nøyaktighet:
Populasjon: Gravide kvinner med mistanke om preeklampsi i andre eller tredje trimester (svangerskapsuke 20-366)
Indekstester: Elecsys immunoassay sFlt-1/PlGF ratio, Triage PlGF-test, DELFIA Xpress PlGF 1-2-3 test, BRAHMS sFlt-1 Kryptor/BRAHMS PlGF-pluss Kryptor PE ratio eller andre relevante blodbaserte tester for å predikere preeklampsi i andre eller tredje trimester. Indekstesten blir brukt sammen med standard oppfølging eller sammen med standard oppfølging uten måling av proteinuri.
Sammenlikning: Direkte sammenlikning mellom tester beskrevet som indekstester, for eksempel Elecsys immunoassay sFlt-1/PlGF ratio sammenliknet med Triage PlGF
Referanse: En klinisk diagnose av preeklampsi basert på standard oppfølging med måling av blodtrykk, testing av urin for proteinuri, blodprøver av hemoglobin (Hb), leverenzymer og bilirubin, hodepine, ødem, synsforstyrrelser, hemmet fostervekst og/eller bruk av ultralyd.
Utfall: Sensitivitet, spesifisitet, prediktiv verdi, og sannsynlighetsratio
Studiedesign: Systematiske oversikter basert på observasjonsstudier med referansetest publisert etter 2016.
Eksklusjonskriterier: Vi ekskluderte studier der testene ble brukt til screening.
For å svare på spørsmål om sikkerhet og klinisk effekt, søkte en bibliotekar etter randomiserte kontrollerte studier og kontrollerte studier i tre databaser, samt etter pågående studier i tre registre (oktober 2019). For å svare på spørsmål om testenes prediktive nøyaktighet, søkte vi etter systematiske oversikter i fem databaser og etter pågående systematiske oversikter (juni 2019).
To forfattere vurderte treffene fra søket basert på tittel og abstrakt nivå uavhengig av hverandre. Vi vurderte relevante artikler i fulltekst. Uenighet om inklusjon og eksklusjon av artikler løste vi ved å konferere med en av de andre medforfatterne. Vi vurderte risiko for bias/systematiske feil i inkluderte kontrollerte studier med Cochrane’s «risk of bias» verktøy og metodisk kvalitet på inkluderte systematiske oversikter med sjekklistene til AMSTAR og QUIPS.
De inkluderte studiene om sikkerhet og klinisk effekt var for ulike til at vi kunne slå sammen resultatene i metaanalyser. Vi presenterer derfor disse resultatene beskrevet i tekst og tabeller. Vi presenterer sensitivitet og spesifisitet på en biomarkør fra en systematisk oversikt med metaanalyser. Vi vurderte tilliten til kunnskapsgrunnlaget med GRADE-tilnærmingen.
Resultat for sikkerhet, klinisk effekt og bruk av helsetjenester
Vi inkluderte tre kontrollerte studier.
Klinisk effekt
To studier som inkluderte 1706 kvinner med mistanke om preeklampsi viste at PlGF test muligens reduserer tiden det tar å stille en preeklampsi diagnose (median tid til diagnose, dager-time ratio 0.36 (95 % CI 0.15-0.87), og muligens kan redusere risiko for alvorlige negative utfall hos mor (adjusted OR 0.32 (95 % KI 0.11-0.96)). Vi er usikre på om testing med sFlt-1/PlGF eller PlGF forbedrer utfall hos nyfødte.
Bruk av helsetjenester
Én randomisert kontrollert studie evaluerte effekten av standard oppfølging med sFlt-1/PlGF test hos 374 kvinner med mistanke om preeklampsi. Denne studien viste at sFlt-1/PlGF test var assosiert med liten eller ingen forskjell i raten for korttids (dager etter testen) eller langtids (inntil forløsning) innleggelser. Resultatene kan indikere økt rate for innleggelse innen 24 timer etter testing: Relativ Risiko 1.24 (95% KI 0.89-1.70), tilsvarende 63 flere kvinner per 1000 (fra 29 færre til 183 flere) testede. Resultatet var imidlertid upresist med bredt konfidensintervall, og må tolkes med forsiktighet. Én studie (1023 kvinner) fant at å legge til PIGF testing sammen med standard klinisk praksis førte til en reduksjon i antall polikliniske konsultasjoner.
Resultater for prediktiv nøyaktighet
Én systematisk oversikt med metaanalyser estimerte at sFlt-1/PlGF ratio hadde en sensitivitet rundt 0.85 (95% CI 0.66-0.94) o gen spesifisitet rundt 0.87 (95% CI 0.76-0.93).
Disse metaanalysene inkluderte sju studier med 943 kvinner med høy risiko (17 %) for å utvikle preeklampsi. Hvis vi bruker sFlt-1/PlGF testing på en gruppe med 1000 kvinner, vil 25 av de 170 kvinnene som vil utvikle preeklampsi bli feilklassifisert som negative, og 145 vil ha en sann positiv test. Blant de 830 kvinnene som ikke har preeklampsi vil 722 bli klassifisert riktig, men 108 vil ha et falskt positivt resultat. Ingen av de inkluderte oversiktene hadde metaanalyser med PIGF testing. Kunnskapsgrunnlaget som gjelder PIGF testing er basert på enkeltstudier med brede konfidensintervaller så vi er usikre på den prediktive verdien av disse testene.
Resultater fra den helseøkonomiske evalueringen
Vi estimerte at den direkte kostnaden med å introdusere preeklampsi-tester til 2000 norske kroner per testet kvinne med en budsjettpåvirkning til omtrent 12.4 millioner norske kroner årlig, gitt at 6000 kvinner blir testet.
Diskusjon
Vår gjennomgang viser at både sFlt-1/PlGF og PlGF tester kan være et nyttig supplement til dagen praksis, men vi har moderat til lav tillit til disse resultatene. Våre resultater om prediktiv nøyaktighet er i tråd med andre tidligere publiserte systematiske oversikter.
De inkluderte studiene er fra høyinntektsland som er sammenliknbare med norske forhold, men i vår helseøkonomiske analyse er vi forsiktige med å anta direkte overførbarhet av disse resultatene til norsk kontekst. De diagnostiske forløpene vi sammenliknet i analysen, er komplekse og avhenger av mange faktorer. Svangerskaps- og fødselsomsorgen er allerede god i Norge, og derfor er merverdien av å ta i bruk disse testene i klinisk praksis usikker.
Nytte, ressursbruk og alvorlighetsgrad
Grunnet metodologiske utfordringer så vel som begrensninger i det tilgjengelige kunnskapsgrunnlaget var det ikke mulig å utføre en klassisk kost-nytte analyse og dermed kunne kvantifisere nytte så vel som alvorlighet, i.e. kalkulere QALYs “gained” eller “absolute shortfall”, også målt som QALYs. Likevel, vi regner med at beskrivelsen av alvorlighetsgraden av preeklampsi og funnene som er rapportert i tillegg til den direkte kostnaden ved å innføre testing vil bidra til å informere beslutninger om å implementere eller ikke implementere testene i klinisk praksis.
Testene som er evaluert i denne metodevurderingen kan muligens bidra til å predikere risikoen for å utvikle preeklampsi. Men vi er usikre på hvor nyttige de er i klinisk praksis. Det er begrensninger som vist i GRADE-vurderingene, i studiene som har evaluert testene i klinisk praksis. Bruk av testene kan eller kan muligens ikke redusere bruke av ressurser i helsetjenesten. Preeklampsi er en alvorlig tilstand og tidlig diagnose er viktig for å redusere alvorlige utfall.
Konklusjon
PlGF-tester kan muligens redusere tiden det tar å stille en preeklampsi-diagnose, og kan muligens også redusere risiko for alvorlige negative utfall hos mor.
Den prediktive nøyaktigheten til sFlt-1/PlGF tester er god, og kan egne seg til å utelukke en preeklampsi blant kvinner der man mistenker dette. Bruk av sFlt-1/PlGF-tester kan muligens være nyttig for å avkrefte «rule out» mistanke om preeklampsi, men er assosiert med liten eller ingen forskjell i innleggelser på kort eller lengre sikt. Vi er usikre på om testene forbedrer utfall hos nyfødte.
Den direkte kostnaden ved å introdusere disse testene er omkring 2000 norske kroner per testet kvinne, og den årlige budsjettpåvirkningen er omtrent 12.4 millioner norske kroner. Det trengs mer forskning for å avgjøre i hvilken grad tidligere og korrekt diagnose gir mer gunstige utfall hos mor og barn. Vi vet heller ikke om det å identifisere kvinner med lav risiko for å utvikle preeklampsi vil føre til redusert bruk av spesialisthelsetjenesten og om dette bidrar til sparte kostnader i en norsk kontekst.
