Fullstendig metodevurdering
Intravenøs trombolytisk behandling av hjerneinfarkt i akuttfasen og sekundær blodproppforebyggende behandling (platehemmende behandling og antikoagulasjonsbehandling) etter hjerneslag
Metodevurdering
|Oppdatert
Kunnskapssenteret ble bedt om å gjøre en helseøkonomisk evaluering av alternative behandlingsmetoder ved hjerneslag.
Hovedbudskap
Bakgrunn
Hjerneslag er den tredje hyppigste dødsårsaken og den vanligste årsaken til alvorlig nevrologisk funksjonshemning i Norge. Hjerneslag har store helsemessige og økonomiske konsekvenser både for pasienter, pårørende, helsevesenet og samfunnet forøvrig. Hvilket legemiddel som bør velges ved behandling av hjerneslag er avhengig av flere faktorer, som blant annet effektivitet og pris.
Kunnskapssenteret ble bedt om å gjøre en helseøkonomisk evaluering av alternative behandlingsmetoder ved hjerneslag.
Hovedfunn
- Intravenøs trombolytisk behandling gitt innen tre timer etter akutt hjerneslag gir både høyere helsegevinst og lavere kostnader sammenlignet med ingen trombolytisk behandling.
- Trombolytisk behandling gitt mellom tre og fem timer etter hjerneslag er kostnadseffektivt i Kunnskapssenterets analyser, men bør vurderes nøye i et etisk perspektiv fordi slik behandling ser ut til å medføre både kortere forventet levetid og lavere livskvalitet sammenlignet med ingen trombolytisk behandling.
- Som sekundærforebygging etter hjerneslag, gir kombinasjonsbehandling med acetylsalisylsyre og dipyridamol større helsegevinst og reduserte livstidskostnader sammenlignet med acetylsalisylsyre alene. Sammenlignet med klopidogrel gir kombinasjonsbehandling med acetylsalisylsyre og dipyridamol også noe helsegevinst og reduserte livstidskostnader.
- For pasienter med hjerneslag som også har atrieflimmer, var antikoagulasjonsbehandling med warfarin dominant strategi (lavere kostnader og mer effektivt) som sekundærprofylakse sammenlignet med acetylsalisylsyre.
Sammendrag
Bakgrunn
Hjerneslag er den tredje hyppigste dødsårsaken og den vanligste årsaken til alvorlig nevrologisk funksjonshemning i Norge og har store helsemessige og økonomiske konsekvenser. Hjerneslag rammer ca. 15 000 personer i Norge årlig, hvorav om lag 25 % dreier seg om residivslag (tilbakefall/nytt slag).
Hjerneslag defineres som en plutselig oppstått lokal eller global forstyrrelse i hjernens funksjoner av vaskulær årsak som varer i mer enn 24 timer eller fører til død. Hjerneslag kan skyldes enten hjerneinfarkt (iskemisk hjerneslag) eller blødning i hjernen (hemoragisk hjerneslag).
Intravenøs trombolytisk behandling for pasienter med akutt hjerneslag
Trombolytisk behandling er aktuell hos utvalgte pasienter med akutt hjerneinfarkt og må startes raskt etter at slaget oppstår.
Trombolytisk behandling ved hjerneinfarkt kan redusere funksjonshemning, på tross av økt risiko for hjerneblødning. I nasjonale retningslinjer for hjerneslag anbefales at intravenøs trombolytisk behandling må tilbys ved alle sykehusavdelinger som tar imot pasienter med akutt hjerneslag.
Sekundærforebyggende medikamentell behandling etter hjerneslag
Risikoen for å få nytt hjerneinfarkt det første året etter et hjerneinfarkt er 5-15 % dersom det ikke gis forebyggende behandling. I tillegg har pasienter med hjerneslag 2-3 ganger høyere risiko for andre vaskulære hendelser sammenlignet med pasienter som ikke har hatt slag. Effektiv sekundærforebygging kan derfor gi betydelige gevinster i å forebygge nytt hjerneinfarkt og andre vaskulære hendelser, men disse gevinstene må i en samlet vurdering balanseres mot den økte risikoen for hjerneblødning.
På grunn av stor potensiell gevinst, anbefaler de nasjonale retningslinjene for hjerneslag at de fleste pasienter med hjerneslag bør få tilbud om sekundærforebygging. Antatt nytteeffekt, forventet livslengde, bivirkninger og forekomst av andre sykdommer er viktige faktorer i valget mellom ulike sekundærforebyggende tiltak.
Hensikten med denne rapporten er å vurdere effekten og kostnadseffektiviteten av medikamentelle tiltak ved behandling eller sekundærforebygging av hjerneslag som er anbefalt i slagretningslinjene. Vi har gjort dette ved å utføre systematiske oppsummeringer av klinisk effekt og helseøkonomiske analyser for følgende tiltak:
- Intravenøs trombolytisk behandling for pasienter med akutt hjerneslag (innen 3 timer og mellom 3 og 5 timer) i tillegg til vanlig behandling, sammenlignet med behandling uten trombolyse
- Medikamentell sekundærforebygging etter hjerneslag
-
Platehemmende behandling: kombinasjonsbehandling acetylsalisylsyre og dipyridamol i slow-release formulering sammenlignet med acetylsalisylsyre alene
-
Platehemmende behandling: kombinasjonsbehandling acetylsalisylsyre og dipyridamol i slow-release formulering sammenlignet med klopidogrel alene
-
Antikoagulasjonsbehandling med warfarin sammenlignet med platehemmende behandling med acetylsalisylsyre ved atrieflimmer og hjerneinfarkt
Vi presiserer at dette kun er et utdrag av problemstillingene i slagretningslinjene, og at de dermed ikke gir et helhetlig bilde av alle intervensjoner og sammenligninger som er aktuelle i forbindelse med hjerneslag. Problemstillingene er valgt av oppdragsgiver og er ment å representere noen av de mest sentrale punktene i retningslinjene.
Metode
Arbeidet ble utført som en medisinsk metodevurdering (HTA-vurdering). For hver problemstilling sjekket vi dokumentasjonsgrunnlaget i den nasjonale slagretningslinjen. Deretter søkte vi etter nyere relevant litteratur. Vi søkte etter systematiske oversikter og randomiserte kontrollerte studier i relevante bibliografiske databaser. To personer gjennomgikk alle titler og sammendrag og valgte ut artikler uavhengig av hverandre. Hvis minst én av prosjektmedarbeiderne vurderte en tittel eller et sammendrag som relevant eller mulig relevant, ble artikkelen bestilt i fulltekst for videre vurdering. Vi bestilte relevante systematiske oversikter og primærartikler i fulltekst, kvalitetsvurderte dem etter sjekklister, ekstraherte data og graderte den samlede dokumentasjonen med graderingsverktøyet GRADE.
Helseøkonomiske evalueringer ble utført basert på en modell tilpasset norske forhold utviklet ved Kunnskapssenteret (NorCaD). Modellen beregner endringer i kvalitetsjusterte leveår (QALYs) og leveårsgevinster ved ulike typer legemiddelbehandling og livstidskostnader knyttet til hjerneslag og følgetilstander. Modellen ble i disse analysene kjørt primært på 70 år gamle menn med gjennomsnittlig risiko for ytterligere hjerte- og karsykdommer. I tillegg gjorde vi analyser for 70 år gamle kvinner og for 50-årige menn og kvinner. Det ble gjort sensitivitetsanalyse på utvalgte analyser for å gi et innblikk i usikkerheten i analysene.
Resultat
Den samlede dokumentasjonen for effekt bygde på fire systematiske oversikter av 14 randomiserte kontrollerte studier med høy og middels kvalitet, samt én randomisert kontrollert studie med lav risiko for systematisk feil. Vår oppsummering av effekt viste at:
Trombolytisk behandling gitt innen 3 timer etter akutt hjerneslag har ingen påvist effekt på dødelighet sammenlignet med ingen trombolytisk behandling; RR 1,03, 95 % KI 0,70-1,53 (kvaliteten av dokumentasjonen var lav), men reduserte funksjonshemming; RR 0,75, 95 % KI 0,64-0,89 (kvaliteten av dokumentasjonen var middels). Trombolytisk behandling ga samtidig økt risiko for blødning; RR 3,63, 95 % KI 1,55-8,52 (kvaliteten på dokumentasjonen var lav).
Trombolytisk behandling gitt mellom 3 og 5 timer etter akutt hjerneslag har ingen påvist effekt på dødelighet sammenlignet med ingen trombolytisk behandling i oppsummering av randomiserte kontrollerte studier; RR 1,20, 95 % KI 0,77-1,87 (kvaliteten på dokumentasjonen var middels). Det var heller ingen klar forskjell i funksjonshemming mellom behandlingene; RR 0,90, 95 % KI 0,77-1,05 (kvaliteten av dokumentasjonen var høy). Trombolytisk behandling medførte økt risiko for blødning; RR 5,25, 95 % KI 2,12-12,97 (kvaliteten på dokumentasjonen var middels).
Acetylsalisylsyre i kombinasjon med dipyridamol i slow-release formulering reduserte risikoen for å få nytt hjerneslag (residivslag) sammenlignet med acetylsalisylsyre alene som sekundærforebygging etter hjerneslag; RR 0,78; 95 % KI 0,68-0,90 (kvaliteten av dokumentasjonen var middels). For vaskulær død (RR 0,94; 95 % KI 0,79-1,13) og hjerteinfarkt (RR 0,94; 95 % KI 0,69-1,27) var det liten eller ingen påvist forskjell mellom behandlingene (kvaliteten på dokumentasjonen var høy eller middels). For blødning var ikke dokumentasjonskvaliteten god nok til å avgjøre om det er noen forskjell mellom disse to alternativene; RR 1,07, 95 % KI 0,65-1,79 (kvaliteten på dokumentasjonen var lav).
For residivslag (RR 1,01; 95 % KI 0,92-1,11), hjerteinfarkt (RR 0,90; 95 % KI 0,73-1,10), død av vaskulære hendelser (RR 0,94; 95 % KI 0,82-1,07) og blødning (RR 1,08; 95 % KI 0,96-1,22) viste våre resultater liten eller ingen forskjell mellom acetylsalisylsyre i kombinasjon med dipyridamol (i slow-release formulering) og klopidogrel som sekundærforebygging etter hjerneslag. Dokumentasjonsgrunnlaget for disse utfallene var av middels kvalitet og ingen av analysene hadde statistisk signifikante resultater.
Warfarin sammenlignet med acetylsalisylsyre som sekundærforebygging ga færre nye slag hos pasienter med hjerneslag som også har atrieflimmer (hos pasienter med tidligere slag: RR 0,37, 95 % KI 0,18-0,75 og hos pasienter med tidligere TIA : RR 0,63, 95 % KI 0,40-1,00). Derimot var det en økning av blødning med warfarinbehandling (RR 2,80; 95 % KI 1,70-4,80). Dokumentasjonskvaliteten for resultatene fra disse sammenligningene var bedømt til å være av middels kvalitet.
Resultater fra våre økonomiske evalueringer tydet på at intravenøs trombolytisk behandling gitt innen 3 timer etter akutt hjerneslag var dominant (lavere kostnader og mer effektiv) sammenlignet med ingen trombolytisk behandling (0,05 flere QALYs og en kostnadsreduksjon på NOK 195 000 per pasient). Samme behandling gitt mellom 3 og 5 timer etter hendelse ga 0,24 færre QALYs, mens den reduserte livstidskostnader (NOK -156 000) sammenlignet med ingen trombolytisk behandling.
Kombinasjonsbehandling med acetylsalisylsyre og dipyridamol (i slow-release formulering) var dominant strategi (ga både mereffekt på 0,13 QALYs og en kostnadsreduksjon på NOK 46 000) sammenlignet med acetylsalisylsyre alene som sekundærforebygging etter hjerneslag.
Kombinasjonsbehandling med acetylsalisylsyre og dipyridamol (i slow-release formulering) ga 0,09 flere QALYs og reduserte livstidskostnader (NOK -33 000) sammenlignet med klopidogrel som sekundærforebygging etter hjerneslag.
Antikoagulasjonsbehandling med warfarin ga 0,03 flere QALYs og medførte kostnadsreduksjoner på NOK 79 000 (dominant strategi) sammenlignet med acetylsalisylsyre som sekundærforebygging av hjerneslag hos pasienter med atrieflimmer.
Sensitivitetsanalysene tydet på at kostnaden per vunnet QALY er avhengig av anslaget på helseeffekt og prisen på legemidler. Resultatene viste at konklusjonene er sammenfallende for både menn og kvinner, mens det er noen forskjeller ved endret alder.
Det er verdt å merke seg at analysene på leveår istedenfor QALYs endret resultatene i liten grad.
Diskusjon
Kvaliteten på dokumentasjonen for de ulike utfallene varierte fra høy til svært lav. I de tilfeller kvaliteten er vurdert til lav eller svært lav betyr det at vi er usikre på hva effekten av intervensjonen virkelig er. Det er trolig at videre forskning vil kunne påvirke vår tillit til resultatene og endre effektestimatene.
Vår modell har begrensinger i den forstand at overgangssannsynlighetene i modellen er basert på kilder fra forskjellige land og av forskjellig type. Det er variasjon i hvilke og hvor mange utfall vi har funnet effektresultater på. Gjennomsnittlig oppfølgingstid i de inkluderte studiene for trombolytisk behandling var bare 3 måneder, noe som øker usikkerheten i vurdering av langtidsoverlevelse.
Konklusjon
Intravenøs trombolytisk behandling var hos utvalgte pasienter med akutt hjerneslag dominant strategi (mer effektiv og førte til lavere kostnader) hvis denne utføres innen 3 timer etter slag. Hvis pasientene fikk trombolyse i perioden mellom 3 og 5 timer etter slag, er det mer sannsynlig at behandlingen gir negativ enn positiv helseeffekt. Behandlingen kan i dette tilfellet redusere kostnader for helsevesenet i et langsiktig perspektiv, men det er spesielt viktig å ta i betraktning andre vurderingselementer, som pasientenes forventede nytte av behandlingen og det etiske perspektiv.
Platehemmende behandling med kombinasjonen acetylsalisylsyre og dipyridamol i slow-release formulering ga flere QALYs og lavere kostnader (dominant strategi) som sekundærforebygging etter hjerneslag sammenlignet med acetylsalisylsyre eller klopidogrel alene. For pasienter med hjerneslag som også har atrieflimmer, var antikoagulasjonsbehandling med warfarin dominant strategi (lavere kostnader og mer effektivt)som sekundærprofylakse sammenlignet med acetylsalisylsyre.