Systematisk oversikt
Biologiske legemidler i behandling av tidlig revmatoid artritt (leddgikt)
Systematisk oversikt
|Oppdatert
Hensikten med denne systematiske oversikten var å undersøke effekt og sikkerhet av biologiske legemidler sammenliknet med DMARDs hos pasienter med tidlig (≤ 3 år) leddgikt.
Hovedbudskap
Revmatoid artritt (leddgikt) er en kronisk autoimmun sykdom som forårsaker betennelse i leddene. Sykdommen rammer 0,5 % til 1 % av den voksne befolkningen, og medfører store smerter og funksjonshemming. Direkte kostnader knyttet til behandling, samt indirekte kostnader knyttet til yrkesuførhet, er betydelige. Leddgikt behandles med en tverrfaglig tilnærming, hvor sykdomsmodifiserende legemidler (DMARDs) utgjør en viktig komponent. Det anbefalte førstevalget er et eller flere DMARDs. Ved fravær av behandlingseffekt kan et biologisk legemiddel legges til.
Biologiske legemidler er et relativt nytt behandlingsalternativ med dokumentert effekt på etablert leddgikt. De biologiske legemidlene medfører imidlertid en risiko for resistensutvikling, og er svært kostbare.
Hensikten med denne systematiske oversikten var å undersøke effekt og sikkerhet av biologiske legemidler sammenliknet med DMARDs hos pasienter med tidlig (≤ 3 år) leddgikt. Oppdragsgiver er Norsk Revmatikerforbund, som er opptatt av at leddgiktpasienter får god behandling tidlig i forløpet.
Vi inkluderte til sammen 12 randomiserte kontrollerte studier som undersøkte effekten av de biologiske legemidlene infliximab, adalimumab, etanercept og abatacept. Metaanalysene antydet følgende hovedfunn for bruk av biologiske legemidler i kombinasjon med DMARDs:
- flere pasienter med foreløpig tilbakegang av sykdomssymptom
- verken flere eller færre alvorlige uønskete hendelser
- flere pasienter som oppnår 50 % bedring
- bedre fysisk funksjon
- mindre leddødeleggelse
Metodiske svakheter i de inkluderte studiene gjør at samtlige resultater inneholder en viss grad av usikkerhet.
Sammendrag
Bakgrunn
Revmatoid artritt (leddgikt) er en kronisk autoimmun sykdom som forårsaker betennelse i leddene. Sykdommen rammer 0,5 % til 1 % av den voksne befolkningen i Norge. Flere kvinner enn menn blir syke, og forekomsten øker med alderen. Leddgikt medfører ømme, hovne og stive ledd. Andre organer kan også rammes. De fleste leddgiktpasienter opplever redusert funksjonsevne og yrkesuførhet.
Leddgikt behandles med en tverrfaglig tilnærming som omfatter medikamentell behandling, kirurgi, fysioterapi, ergoterapi og undervisning. I den medikamentelle behandlingen utgjør sykdomsmodifiserende legemidler (DMARDs) en viktig komponent. Tidlig introduksjon av DMARDs gir større helsemessige gevinster enn å utsette behandling. Biologiske legemidler er et relativt nytt behandlingsalternativ med dokumentert effekt på etablert leddgikt. De biologiske legemidlene medfører imidlertid en risiko for resistensutvikling, og er svært kostbare. Både i Norge og internasjonalt anbefaler revmatologer og helsemyndigheter å prøve et eller flere DMARDs før et biologisk legemiddel legges til hvis ønsket effekt uteblir.
Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten fikk i februar 2009 en bestilling fra Norsk Revmatikerforbund om å oppsummere tilgjengelig forskning om effekter og utarbeide en økonomisk evaluering av tidlig intervensjon ved revmatiske sykdommer. På grunnlag av bestillingens bredde har vi i samarbeid med bestiller valgt å avgrense dette delprosjektet til å undersøke kliniske effekter ved bruk av biologiske legemidler i behandlingen av tidlig leddgikt.
Hensikten med denne systematiske oversikten var å undersøke effekt og sikkerhet av biologiske legemidler sammenliknet med DMARDs hos personer med leddgikt i mindre enn tre år.
Metode
Vi søkte systematisk etter litteratur i EMBASE, Medline (Ovid) og Cochrane Library. I tillegg gikk vi gjennom referanselister i relevante publikasjoner, søkte på relevante nettsider og kontaktet eksperter, berørte firmaer og Norsk Revmatikerforbund.
To forskere vurderte sammendrag og fulltekstpublikasjoner for inklusjon uavhengig av hverandre. Vi inkluderte randomiserte kontrollerte studier (RCTer) som undersøkte effekt og sikkerhet av biologiske legemidler (etanercept, infliximab, adalimumab, rituximab, tocilizumab, anakinra eller abatacept) alene eller i kombinasjon med DMARDs hos personer med leddgikt av maksimum tre års varighet. Kontrollbetingelsen skulle være DMARDs, og inkluderte utfall var sykdomsprogresjon, livskvalitet, arbeidsførhet, funksjonsnivå og sikkerhet. Vi inkluderte publikasjoner på alle språk, forutsatt at sammendraget var på engelsk eller et av de skandinaviske språkene.
De inkluderte studiene ble kritisk vurdert før vi hentet ut relevante data, som vi satt sammen i metaanalyser der det var mulig og hensiktsmessig. Vi vurderte også kvaliteten på den samlete dokumentasjonen for hvert enkelt utfall. Den endelige rapporten foreligger etter intern og ekstern fagfellevurdering.
Resultat
Søkestrategien resulterte i 1560 unike referanser som vi vurderte sammendragene til. Av 144 mulig relevante fulltekstpublikasjoner inkluderte vi 15. De inkluderte publikasjonene omfattet 12 studier som undersøkte effekt og sikkerhet av henholdsvis infliximab, adalimumab, etanercept og abatacept hos leddgiktpasienter med mindre enn 3 års sykdomsvarighet. Alle studier bortsett fra én kombinerte det biologiske legemiddelet med DMARDen metotreksat, og metotreksat var kontrollbetingelse i samtlige studier. Vi vurderte risikoen for skjevheter som lav for alle utfall i fire av studiene, som uklar i fem studier, som uklar for noen utfall og høy for noen utfall i to studier, og som høy for samtlige utfall i én studie.
Vi fant dokumentasjon av lav kvalitet på at biologiske legemidler i kombinasjon med metotreksat (MTX) gir flere pasienter i remisjon etter ett år enn MTX alene (RR 1,78 [1,55 – 2,03]). Dokumentasjon av middels og svært lav kvalitet viste ingen statistisk signifikant forskjell mellom gruppene i forekomst av henholdsvis bivirkninger (RR 0,99 [0,91 – 1,07]) og alvorlige uønskete hendelser (RR 1,08 [0,84 – 1,39]). Flere pasienter som fikk kombinasjonen biologiske legemidler/MTX oppnådde 50 % bedring (RR 1,44 [1,30 – 1,60], middels kvalitet), og pasientgruppa hadde større økning i fysisk funksjon (MD -0,28 [-0,35 - -0,20], middels kvalitet) og mindre økning i leddødeleggelse (MD -4,13 [-5,22 - -3,04], høy kvalitet).
De fleste resultatene for de enkelte legemidlene hadde svake dokumentasjonsgrunnlag, med unntak av disse: mindre økning i sykdomsaktivitet med infliximab/MTX mindre økning i leddødeleggelse med infliximab/MTX og med etanercept/MTX, og verken større eller mindre forekomst av bivirkninger med infliximab/MTX og med etanercept/MTX.
Diskusjon
Metodiske svakheter i de inkluderte studiene gjør at de fleste resultatene inneholder en viss grad av usikkerhet. Enkelte utfall hadde dog høy dokumentasjonskvalitet. Dessuten var resultatene i samsvar med resultater fra metaanalyser av effekter og sikkerhet av biologiske legemidler hos pasienter med etablert sykdom. Dette støtter opp om vår tillit til effektestimatene.
Vårt hovedutfall, remisjon, ble bare rapportert i fem av de inkluderte studiene. Effektestimatet hadde lav dokumentasjonskvalitet, men var både statistisk og klinisk signifikant.
Våre observasjoner om nokså lik risiko for bivirkninger og alvorlige uønskede hendelser om man velger biologiske legemidler eller DMARDs, finner både støtte hos og er i strid med tidligere forskning. Det kan se ut som spørsmålet om sikkerhet ved bruk av biologiske legemidler fortsatt er uavklart.
Vi har trolig brukt en ganske bred definisjon av tidlig leddgikt, slik at vi har inkludert pasienter med etablert sykdom. ACR og EULAR har utarbeidet nye klassifiseringskriterier for leddgikt, som publiseres i løpet av kort tid. Med de nye kriteriene vil trolig leddgikt kunne identifiseres tidligere enn før.
Vår systematiske oversikt har ikke sammenliknet biologiske legemidler med hverandre. Vi kan derfor ikke bidra til beslutninger om valg av legemiddel.
Vi har heller ikke kunnet svare på det viktige spørsmålet om hvilke pasienter som med størst sannsynlighet vil respondere med remisjon på tidlig intervensjon med biologiske legemidler.
Konklusjon
Denne systematiske oversikten har vist at biologiske legemidler muligens gir nesten 80 % større sannsynlighet for å oppnå remisjon sammenliknet med DMARDs. I absolutte tall svarer dette til at 45 % og 25 % av pasientene oppnår remisjon ved bruk av henholdsvis biologiske legemidler i kombinasjon med DMARDs og DMARDs alene. Det er fortsatt usikkert hvorvidt biologiske legemidler er forbundet med økt risiko for skadevirkninger. Sammenliknet med DMARDs vil bruk av biologiske legemidler begrense leddødeleggelse i løpet av det første behandlingsåret, men en klinisk betydning av dette funnet forutsetter at forskjellen i effekt vedvarer over år. Samtlige utfall går i favør av biologiske legemidler, men metodiske svakheter medfører en viss grad av usikkerhet.
Framtidig forskning bør fokusere på enda tidligere leddgikt, og kanskje bare inkludere personer som er nydiagnostiserte med de nye ACR-/EULAR-kriteriene. Videre er en viktig framtidig forskningsoppgave å identifisere subgrupper av tidlig leddgiktpasienter som ville respondere med remisjon på biologiske legemidler som førstevalg. Head-to-head- studier som undersøker den relative effekten av de forskjellige biologiske legemidlene er også et aktuelt forskningsbehov.