Hopp til innhold
Lukk

Få varsel ved oppdateringer av «Nitrogendioksid»

Hvor ofte ønsker du å motta varsler fra fhi.no? (Gjelder alle dine varsler)

E-postadressen du registrerer her vil kun bli brukt til å sende ut nyhetsvarsler du har bedt om. Du kan når som helst avslutte og slette din e-postadresse ved å følge lenke i varslene du mottar.
Les mer om personvern på fhi.no

Du har meldt deg på nyhetsvarsel for:

  • Nitrogendioksid

Oops, noe gikk galt...

... ta kontakt med nettredaksjon@fhi.no.

... last inn siden på nytt og prøv igjen.

Nitrogendioksid

Publisert Oppdatert

Eksponering for NO2 i uteluft kan føre til helseskader. Folkehelseinstituttet og Miljødirektoratet har fastsatt kriterier for hvilke nivåer som er trygge for de aller fleste. Disse kriteriene for NO2 ble revidert i 2020. Da ble årsmiddelkriteriet senket fra 40 µg/m3 til 30 µg/m3. De andre kriteriene for 15 minutter og 1 time ble beholdt. Bakgrunnen for dette forklares på denne nettsiden.

Eksponering for NO2 i uteluft kan føre til helseskader. Folkehelseinstituttet og Miljødirektoratet har fastsatt kriterier for hvilke nivåer som er trygge for de aller fleste. Disse kriteriene for NO2 ble revidert i 2020. Da ble årsmiddelkriteriet senket fra 40 µg/m3 til 30 µg/m3. De andre kriteriene for 15 minutter og 1 time ble beholdt. Bakgrunnen for dette forklares på denne nettsiden.


Kilde: Miljødirektoratet og Folkehelseinstituttet.
Kilde: Miljødirektoratet og Folkehelseinstituttet.

Sammendrag - fakta om nitrogendioksid

Nitrogendioksid (NO2) er en reaktiv gass som dannes ved høy temperatur i forbrenningsprosesser.  

Den viktigste lokale kilden til NO2 er veitrafikk. Dieselbiler har et høyere utslipp enn bensinbiler, mens elbiler ikke slipper ut NO2. I det daglige er det gjerne i forbindelse med reising at vi blir utsatt for de høyeste nivåene av utendørs luftforurensning. Nivåene av NO2 i uteluft varierer betydelig i løpet av dagen, ved ulike årstider, år og steder. Nivåene avhenger av hvor og når utslippene skjer, og terreng og værforhold på aktuelt sted. Flere norske tettsteder og byer har utfordringer med nivåene av NO2.

Helseeffekter
De viktigste helseeffektene av NO2 er svekket lungefunksjon og forverring av astma.  Inhalasjon av NO2 fører til helseeffekter både ved svært kortvarig (minutter, time) og langvarig eksponering (år). Kliniske studier har påvist svekket lungefunksjon og økt luftveisreaktivitet hos astmatikere som har blitt utsatt for konsentrasjoner over 300 μg NO2/m3 i kort tid (minutter-timer). 

Befolkningsstudier har også v ist sterke holdepunkter for at kortvarig eksponering for NO2 er forbundet med forverring av astma, spesielt hos barn. For andre helseutfall som forverring av KOLS, bronkitt, hjerte- og karsykdommer og dødelighet er det også støttende holdepunkter. Effektene på  forverring av astma synes å inntre ned mot  20-30 μg/m3 og for dødelighet fra 40 μg/m3 (døgnmidler).

Befolkningsstudier med langvarig eksponering for NO2 tyder på en sannsynlig sammenheng med økt forekomst av astma. Det er også støttende holdepunkter for en sammenheng mellom langvarig eksponering for NO2 og bronkitt, KOLS , hjerte- og karsykdom, diabetes og økt dødelighet. Det er imidlertid utfordrende å fastslå hva som skyldes NO2 alene eller annen luftforurensning. Holdepunkter for positive sammenhenger er nå betydelig styrket, og da spesielt for astma. Effektene på sykelighet og dødelighet synes å inntre ved årlige gjennomsnittskonsentrasjoner (årsmidler) ned mot 20-30 μg/m3.

Risikogrupper: Astmatikere er den mest følsomme gruppen, men KOLS-pasienter og personer med kronisk bronkitt er også utsatte ved NO2-eksponering.

Luftkvalitetskriterium for NO2:
- 300 μg/m3 i 15 minutter 
- 100 μg/m3 i 1 time
- 30 μg/m3 som årsmiddel

Kilder og luftforurensningsnivåer av nitrogendioksid

Oppsummering
Hovedkilden til utslipp av nitrogendioksid (NO2) i Norge er transport. Veitrafikk bidrar mest til menneskelig eksponering av NO2, siden utslippene skjer på bakkenivå. I Norge var rundt 15 000 mennesker eksponert for nivåer over luftkvalitetskriteriet for årsmiddel ved sitt bosted i 2018. Flere blir eksponert for NO2 på reise, for eksempel på vei til og fra jobb eller skole. For å sikre at utslippene går videre ned, må tiltak for å redusere trafikk- og eksosutslipp fortsette.

Egenskaper 

Nitrogendioksider, NOx, er en fellesbetegnelse for nitrogenmonoksid (NO), nitrogendioksid (NO2) og dinitrogentrioksid (N2O3). I nærvær av ozon omdannes NO til NO2. I gassform er NO2 en brunrød, giftig gass med karakteristisk stikkende lukt (1). Helseskadelige effekter av nitrogenoksider er først og fremst knyttet til NO2. Gassene dannes i forbrenningsprosesser ved oksidasjon av nitrogen fra luften. NO2 kan omdannes i atmosfæren til nitrat som forekommer som salter og karakteriseres som svevestøv.

Kilder

Hovedkilden til utslipp av NO2 i Norge er transport. Utslipp fra innenriks skipsfart sto for 26 % av Norges totale NOx-utslipp i 2018, mens veitrafikk stod for 17 %. Dieseleksos er den viktigste kilden av veitrafikken til utslipp av NO2. Andre viktige utslippskilder er industri, olje- og gassvirksomhet og langtransportert forurensning.

Selv om veitrafikken ikke er den største utslippskilden av NOx i Norge, er den uten tvil den viktigste lokale kilden til konsentrasjonen av NO2 i luften som pustes inn i norske byer og tettsteder. Dette er fordi utslippene av eksos skjer på bakkenivå og i områder folk oppholder seg. Se figur 1 for eksempler på hvor mye ulike kilder bidrar til nivåene i Norges tre største byer. I tillegg til eksos fra veitrafikk kan skip bidra til konsentrasjonene langs kysten, og noen steder kan lokal industri bidra. Ellers kommer ofte en god del NO2 fra områder lenger vekk enn 6 km, såkalte ikke-lokale utslipp. 

Innendørs kan gasskomfyrer til matlaging eller gassovner til oppvarming være en kilde til NO2.

Kildebidrag til NO2 nivåer i tre byer
Figur 1: Kakediagrammene viser hvilke kilder som bidro til NO2-nivåene i 2018 i Oslo, Trondheim og Bergen. I Oslo og Trondheim var eksos fra veitrafikk den viktigste kilden til NO2-nivåene, mens bakgrunnsbidraget – ikke-lokale menneskeskapte utslipp mer enn seks kilometer unna - var størst i Bergen. Kildebidragene varierer fra et år til et annet, blant annet på grunn av meteorologi, og hvis utslippene fra en eller flere kilder endres. Meteorologisk institutt, Fagbrukertjeneste for lokal luftkvalitet, 2020

NO2-nivåene går nedover i norske byer

Luftkvalitetskriteriene angir hvilke nivåer som er trygge for de aller fleste i befolkningen, mens grenseverdiene i forurensningsforskriften kapittel 7 setter minimumskrav til kvaliteten på utendørsluft. Grenseverdiene er juridisk bindende.

Nivåene har i flere av de store byene i Norge vært høyere enn grenseverdien for årsmiddel for NO2 siden målingene startet opp i 2003. Årsmiddel vil si gjennomsnittlig konsentrasjon i løpet av ett år. Fra 2014 til 2017 var det kun Bergen og Oslo som brøt grenseverdien, og i 2018 var første året hvor Norge ikke hadde brudd på årsmiddel-grenseverdien, se figur 2.

Grenseverdiene for NO2 kan bli brutt igjen dersom innsatsen med å redusere eksos blir redusert, eller vi får perioder med mindre gunstige værforhold, som inversjon.

Fram til 2020 var grenseverdien og luftkvalitetskriteriet for årsmiddel likt. I 2020 ble luftkvalitetskriteriet for årsmiddel skjerpet fra 40 µg/m3 til 30 µg/m3 NO2. Flere norske byer har hatt nivåer over årsmiddel-luftkvalitetskriteriet for NO2 de siste årene, først og fremst de større byene, se figur 2.

Nivåer av nitrogendioksid fra 2008-2019
Figur 2: Grafen viser det høyeste årsmiddelet (gjennomsnittlige årskonsentrasjonen) av NO2, målt i Oslo, Bergen, Trondheim, Stavanger, Kristiansand og Drammen i perioden 2007-2019. I kommunene med flere målestasjoner kan det variere hvilken stasjon som har høyest nivå fra år til år. Sentral database for lokal luftkvalitet (SDB)

Luftkvalitetskriteriet for timesmiddel, gjennomsnittlig konsentrasjon i løpet av én time, er 100 µg/m3. Nivåer over dette forekommer gjerne i nærheten av større veier eller områder med mye trafikk. I figur 3 vises de høyeste timesmidlene som ble målt på en rekke trafikknære stasjoner i Oslo, Bergen, Trondheim, Stavanger, Kristiansand, Fredrikstad og Tromsø i årene 2015-2019, samt på tre bakgrunnstasjoner i Oslo, Bergen og Fredrikstad.

Maksimalt timesmiddel målt av NO2 fra 2015 til 2019
Figur 3: Grafen viser det høyeste timesmiddelet (gjennomsnittskonsentrasjonen i løpet av en time) som ble målt i årene 2015-2019 på veinære stasjoner i Oslo, Bergen, Trondheim, Stavanger, Kristiansand, Fredrikstad og Tromsø. Samt bakgrunnstasjoner i Oslo, Bergen og Fredrikstad. Sentral database for lokal luftkvalitet (DSB)

Utslipp fra veitrafikk

Utslippene av NOx fra veitrafikk de siste 30 årene har gått ned, selv om veitrafikken øker, se figur 4. 

Nordmenn kjører mer bil enn før, og har flere biler. Fra 1990 til 2020 økte antallet biler på veiene med 50 %, men utslippene ble halvert i samme periode. I 2019 utgjorde personbilene 83 % av bilparken på 2,8 millioner biler. Nærmere 10 % av disse var elbiler, 37 % bensinbiler og 46 % dieselbiler. Andelen elbiler er økende.

Det har blitt stilt stadig strengere krav til eksosutslipp for både tunge og lette kjøretøy. Vi har fått mer effektive biler som forurenser mindre. Dette er hovedgrunnen til nedgangen i utslippene.

For bensinbiler har utslippskrav og innføring av katalysatorer gjort at utslippene nå er marginale sammenliknet med tidligere år. For tunge dieselkjøretøy har også utslippskravene ført til en markant nedgang i utslippene.

Utslippene fra dieselpersonbiler har derimot økt i perioden, med de høyeste utslippene i 2016. Dette skyldes økt antall dieselbiler.

Utslipp av nitrogenoksider (NOx) fra veitrafikk
Figur 4: Grafen viser at det har blitt mindre utslipp av nitrogenoksider fra veitrafikken totalt i perioden 1990-2018. Utslippene fra bensinpersonbiler og tunge dieselkjøretøy har gått markant ned, mens utslippene fra dieselpersonbiler har gått opp. SSB (2019), Miljøstatus.no

Dieselutfordringen

Fra 1990 til rundt 2005 var det relativt få dieselbiler i Norge. I 2007 ble bilavgiftene endret slik at det ble fordelaktig å kjøpe dieselbil fordi dieselbiler slapp ut mindre klimagasser enn bensinbiler. Det resulterte i at nesten åtte av ti nye biler i Norge gikk på diesel det året. Dieselbilene slipper ut mer NOx enn bensinbilene og har en negativ virkning på den lokale luftkvaliteten. Fra og med 2012 ble det innført en NOx-komponent i engangsavgiften for å dempe favoriseringen av dieselbilene. Nysalget av dieselbiler falt umiddelbart etter avgiftsendringen, og har fortsatt å falle i takt med at NOx-avgiften har blitt høyere.

Som nevnt over har stadig strengere krav til eksosutslipp resultert i stor nedgang i NOx-utslippene for tunge dieselbiler.  Også for personbiler har utslippskravene og nye euroklasser gitt nedgang i utslippene per kjøretøy. Se figur 4. Dersom nye krav ikke hadde vært innført, ville utslippene fra personbiler vært mye høyere enn tilfellet er i dag.

Det har dog vært noen utfordringer hva gjelder de nye euroklassene (2). Det har vist seg at NO2-andelen av NOx-utslippet har blitt høyere (3). Utslippet fra kjøretøy i virkelig trafikk har også vist seg å være høyere enn forventet, basert på kjøretøyets typegodkjenning. Sagt på en annen måte: Bilene slipper ut mer eksos i reell trafikk sammenliknet med hva de gjør i laboratoriet. Bykjøring i kulde gir også høyere utslipp, opp til 7-9 ganger høyere enn typegodkjenningskravet for diesel personbiler av Euro 6 klasse, ifølge ICCT (4;5). Se illustrasjon i figur 5.

Faktiske utslipp fra lette og tunge dieselkjøretøy sammenlignet med innførte standarder
Figur 5: Figuren viser forskjellen mellom standarder innført (Euro3-6 og EPA 2010) og reelle NOx-utslipp målt under kjøring. Øverst vises krav i henhold til de forskjellige Euro-standardene og reelle utslipp for dieselpersonbiler. Euro-standarden ble strammet inn med 85 % mellom 2000 (Euro 3) og 2014 (Euro 6), men i den perioden ble de faktiske utslippene bare redusert med rundt 40 %. For tunge kjøretøy vises utslipp ved forskjellige kjøreforhold og hastighet. Også for denne kjøretøytypen er det under visse kjøreforhold store forskjeller mellom standarder og faktiske utslipp. ICCT, 2014/ICCT, 2019, sammenstilt av Miljødirektoratet, 2020

Befolkningseksponering for NO2

Figur 6 viser hvor mange nordmenn som var utsatt for nivåer over og under luftkvalitetskriteriet for årsmiddel (årlig gjennomsnittskonsentrasjon) ved sin bostedsadresse i 2018. Mange nordmenn var eksponert for lave nivåer av NO2, mens 15 000 personer var eksponert for verdier over luftkvalitetskriteriet. I realiteten vil flere eksponeres for nivåer over luftkvalitetskriteriene siden eksponering ikke bare skjer ved hjemstedet, men ved reiser og aktiviteter som foregår utenfor hjemmet. Det reelle eksponeringstallet vil derfor være høyere. Utslippene og værforholdene endres fra år til år, og det styrer også hvor mange som blir eksponert.

Befolkningskesponering for NO2 og hvilke kilder som bidrar
Figur 6: Figuren viser hvor mange personer som var utsatt for ulike nivåer av årsmidler for NO2 på sine bostedsadresser i Norge i 2018, og hvilke kilder som bidro til nivåene. Tallene er beregnet ved hjelp av en modell og estimater basert på de beste tilgjengelige dataene. Forurensningsnivåene varierer fra år til år og som følge av variasjoner i meteorologiske forhold. Dette medfører at antall eksponerte kan variere svært mye fra år til år, og være forskjellig fra de tallene som presenteres her. Meteorologisk institutt, 2020

Befolkningen mest eksponert på reise

Konsentrasjonen av NO2 der folk ferdes og puster inn luften er avhengig av meteorologiske forhold, tilførsel av ozon samt trafikkmengde og ­sammensetning. Folk blir typisk utsatt for de høyeste konsentrasjonene vinterstid, i eller i nærheten av trafikk, spesielt på store veier, i tunneler og på kalde dager med lite vind. 

I det daglige er det gjerne i forbindelse med reising at vi blir utsatt for de høyeste nivåene av utendørs luftforurensning. Hvordan vi ferdes i trafikken og hvilken reisemåte vi velger kan være avgjørende for hva slags og hvor mye luftforurensning vi blir eksponert for. 

En rapport fra Transportøkonomisk institutt (TØI) på bestilling fra Miljødirektoratet, undersøkte reiserelatert eksponering for luftforurensning i Norge (6) og vurderte forskjellige fremkomstmidler og eksponering for NO2 ved bruken av disse: Ved reiser med personbil er nivået av NO2 nokså likt inne i bilen som utenfor, med mindre man har på resirkulering av luft inne i kupeen. Trafikkmengde og distansen til bilen foran er avgjørende for hvor mye NO2 man utsettes for. Med hensyn til luftforurensningsnivået vi eksponeres for inne i busser, trikker og bybaner, er det avgjørende hvor mye forurensning det er langs traseen som benyttes. Busser med eksosutslipp er i tillegg utsatt for egenforurensning.  Spredningsforhold, bakgrunnsnivåer og forurensning fra annen trafikk er viktige faktorer. Gående og syklende kan bli eksponert for høye, men korte topper i konsentrasjoner. God avstand fra trafikk kan redusere eksponeringen. Også her er spredningsforholdene viktige. Dersom det er gode spredningsforhold langs en stor vei, kan en bli utsatt for mindre forurensning enn langs en mindre vei hvor spredningen er dårligere. 

Tiltak må fortsette for å få ned utslippene

For å få ned utslippene av NOx i Norge må det fortsatt gjøres tiltak. Eksempler på trafikk- og eksosreduserende tiltak er elbilfordeler, økt satsning på kollektivtrafikk, arealplanlegging som legger til rette for mer sykling og gange, og bompenger som gjør det mindre attraktivt å kjøre biler med eksosutslipp. 

Færre kjøper nye dieselbiler, og etter hvert som dieselbilene som ble kjøpt på midten av 2010-tallet eldes, vil det bli færre dieselbiler i den norske bilparken, og følgelig mindre NO2-forurensning.

Utslippene fra skip som ligger til kai kan reduseres ved bruk av landstrøm. Ved å bruke elektrisitet til oppvarming eller kjøling, lasting og lossing av gods og liknende, istedenfor å ha hjelpemotorer i gang, reduseres utslippene betydelig. Utbyggingen av dekningen av landstrøm er derfor et tiltak for å kutte utslipp av NOx fra skipsfarten. Dette gjelder spesielt for utenlandsfergene, som ofte ligger til kai sentralt i byene.

Les mer på Miljøstatus.no:

Lokal luftforurensning, inkludert NO2 og veitrafikk

Miljømål 4.4 om trygg luft i Norge, som inkluderer NO2

Veitrafikk og luftforurensning

Sur nedbør – Nitrogenoksid (NOx)

Se også:

Varslet luftkvalitet fra dag til dag (Varslingstjenesten Luftkvalitet i Norge)

Luftkvalitetsdata for alle kommuner (Fagbrukertjenesten (Miljødirektoratet))

Hva er lokal luftforurensning (Luftkvalitet i Norge)

Statistikkbanken – Bilparken (SSB)

Tiltak.no: Eurokrav og typegodkjenning av kjøretøy (Tiltak.no)

Helseeffekter av nitrogendioksid (NO2)

Sammendrag av helseeffekter

Helseskadelige effekter av nitrogenoksider (NOx) er først og fremst knyttet til NO2. Ved inhalasjon trenger mesteparten av  NO2 ned i de nedre luftveiene hvor den blir avsatt og absorbert i overgangen mellom de minste delene av luftveiene  og gassutvekslingssonen i lungeblærene. Det er her de mest omfattende skadene observeres. Anstrengelser som fører til tyngre pusting øker avsetning av gassen i dette området. Barn og astmatikere forventes å ha høyere NO2-opptak enn friske voksne. Inhalasjon av NO2 fører til helseeffekter både ved svært kortvarig (minutter, time) og langvarig eksponering (år).

Utfordrende å skille effekten av NO2 fra annen luftforurensning

I nyere befolkningsstudier har en ofte bedre data for eksponering, og har bedre justert for faktorer som alder, kjønn, sosioøkonomiske forhold, ulike sykdomstilstander, og i få tilfelle støy, men studiene er som oftest ikke tilstrekkelig justert for forstyrrende, trafikkrelaterte komponenter som svevestøv. Slike justeringer er nødvendig for å vurdere om observerte sammenhenger skyldes NO2, og at NO2 ikke bare en markør for annen luftforurensning. Selv om det kan være utfordrende å skille effekten av NO2 fra annen luftforurensning og andre faktorer, er det godt dokumentert at NO2 gir uønskede helseeffekter, som astma.

Kortvarig eksponering

Sammenhenger mellom kortvarig eksponering for NO2 og effekter på helse har vært undersøkt både i befolkningsstudier, kliniske studier og dyrestudier. I befolkningsstudier har det vært fokusert på dødelighet, luftveis- og hjerte- og karsykdommer, samt effekter på diabetes type 2 og fødselsutfall som fødselsvekt og for tidlig fødsel. 

Luftveissymptomer og sykdommer

Det er godt dokumentert at kortvarig eksponering for NO2 fører til forverring av luftveissykdommer og spesielt astma. I en rekke kontrollerte kliniske studier er frivillige friske personer og astma-­ og KOLS­-pasienter blitt eksponert for NO2 i mindre enn 30 minutter og opp til noen timer, og så undersøkt for hvordan lungefunksjonen påvirkes av ulike stimuli som kald luft, allergener og farmakologiske modellstoffer. Det er best dokumentert at astmatikere kan  reagere ved 376-560 μg/m3 NO2 i 1 time. Ved eksponering for NO2 i kortere tid (5-30 minutter) er det færre studier, og resultatene er mer sprikende med effekter på astmatikere i intervallet 300-3000 μg/m3. De kliniske studiene danner mye av grunnlaget for risikovurderingen ved kortvarig eksponering, men understøttes i økende grad av befolkningsstudier.

Befolkningsstudier viser tilstrekkelig positive og konsistente sammenhenger mellom kortvarig eksponering (timer, døgn) for NO2 og forverring av astma. Sammenhengene vedvarer selv etter justering for mange trafikkrelaterte luftforurensningskomponenter og andre forhold, og er sterkere enn for dødelighet. Holdepunktene er spesielt sterke for astmatiske barn. For forverring av andre luftveissykdommer som KOLS og lungebetennelse vises også sammenheng med eksponering for NO2, men mindre sterke sammenhenger enn for astma. En del befolkningsstudier tyder på økt risiko for forverring av astma ned mot 20-30 μg/m3 NO2 i gjennomsnittlige døgnmidler.

Det er også foretatt dyrestudier ved bruk av forskjellige konsentrasjoner NO2, ved kortvarige eksponeringer (minutter opp til ett døgn) i ulike dyrearter. Ved forholdsvis høye konsentrasjoner er det funnet effekter av NO-inha­lasjon på metabolisme, lungefunksjon, betennelsesreaksjoner og forsvar mot infeksjoner i lunge. Slike dyrestudier er kun understøttende i helsevurderinger for NO2.

Hjerte- og karsykdommer. Befolkningsstudier viser støttende, men ikke tilstrekkelig sammenheng mellom kortvarig eksponering for NOog forverring av hjerte- og karlidelser, og spesielt hjerteinfarkt. Holdepunktene for sammenheng med NO2 er svakere enn for luftveissykdommer. Sammenheng med hjerteinfarkt beholdes selv ved justering for annen trafikkrelatert luftforurensning. Det er også holdepunkter for sammenhenger med forverring av hjerneslag, hjerterytme-forstyrrelser og høyt blodtrykk, men dette er mindre godt vist 

Dødelighet. Befolkningsstudier viser støttende, men ikke tilstrekkelige holdepunkter for en sammenheng  mellom kortvarig økte NO2 eksponeringer (timer, døgn) og økt total dødelighet, og dødelighet forårsaket av ulike typer luftveis- og hjerte-kar-effekter ved justering for andre luftforurensningskomponenter. Dette er best undersøkt i nyere befolkningsstudier og meta-analyser. Det er fremdeles noe usikkert hvor mye av den observerte dødeligheten som skyldes NO2 alene. Den samlede dokumentasjonen for en sammenheng mellom kortvarig eksponering for NO2 og dødelighet er imidlertid styrket de senere år. For døgnmiddel er risikoestimatene høyere enn for timesmiddel. Risikoestimatet, det vil si beregnet prosent økning i hyppigheten av dødelighet ved økt konsentrasjon NO2, for hjerte-kar- og spesielt respiratorisk dødelighet synes noe høyere enn estimatet for total dødelighet. En del befolkningsstudier tyder på økt risiko for dødelighet ved gjennomsnittskonsentrasjoner ned mot 40 μg/m3 for NO2 som døgnmidler og i 70-130 μg/m3 som timesmidler.

Konsentrasjons-responssammenhenger. Det foreligger forholdsvis få studier av konsentrasjons-responssammenhenger ved kortvarig eksponering for NO2. Det finnes imidlertid enkelte studier på legevaktbesøk for astmaanfall og for dødelighet som synes å øke jevnt (lineært) med konsentrasjonen av NO2 ved kortvarig eksponering. Det er vanskelig å etablere en nedre konsentrasjonsgrense for effekt, men økninger i risiko for dødelighet synes å opptre ned mot 50-100 μg NO2/m3 (timesmiddel) og 25-50 μg NO2/m3 (døgnmiddel).

Langvarig eksponering

Sammenhenger mellom langvarig eksponering for NO2 og effekter på helse har vært undersøkt i befolkningsstudier både for dødelighet, luftveis- og hjerte-kareffekter og sykdommer, og også effekter på diabetes type 2 og fødselsutfall.  Ulike typer studier kan kaste lys over i hvilken grad langvarig (kronisk) eksponering for NO2 er assosiert med ulike helseeffekter, som forverring av allerede eksisterende sykdom eller utløse/forårsake dødelighet og sykdom. Ved langvarige befolkningsstudier er det spesielt utfordrende å fastsette eksponeringen, samt kontrollere for andre trafikkrelaterte faktorer. Dette er bedre kontrollert i eksperimentelle dyrestudier.

Luftveissykdommer. Befolkningsstudier viser en sannsynlig sammenheng mellom langvarig NO2-eksponering og forverring og utvikling av astma, selv om det gjenstår en viss usikkerhet på grunn av ikke-tilstrekkelig justering for andre komponenter. Holdepunktene for sammenhenger med utvikling av KOLS, kronisk bronkitt, lungefunksjonsendringer og luftveisinfeksjoner er ikke like sterke som for astma. Befolkningsstudiene tyder på sammenheng mellom NO2-eksponering og økt forekomst av luftveissykdommer ned mot 20-30 μg/m3 i årsmidler.

Studier med ulike dyrearter er foretatt ved bruk av forskjellige konsentrasjoner NO2, ved langvarige eksponeringer (dager, måneder, år). Det er funnet effekter av NO-inha­lasjon på metabolisme, vevsstruktur, funksjon, betennelsesreaksjoner og forsvar mot infeksjoner i lunge. I dyrestudiene er det  brukt forholdsvis høye konsentrasjoner av NO2, og resultatene brukes derfor ikke direkte i risikovurderinger. Dyrestudiene er allikevel nyttige i risikovurderingen, fordi de kan brukes til å fastslå årsakssammenhenger.

Hjerte- og karsykdommer.  Befolkningsstudier viser støttende, men ikke tilstrekkelige holdepunkter for sammenhenger mellom langvarig eksponering for NO2  og utvikling av spesielt hjerteinfarkt, men også hjertesvikt og økt blodtrykk. Disse sammenhengene vedvarte etter justering for sosioøkonomiske forhold, ulike sykdomstilstander, men er ikke tilstrekkelig justert for forstyrrende, trafikkrelaterte komponenter. Sammenhengen mellom langvarig NO2-eksponering og utvikling av hjerte- og karsykdom er styrket, men er svakere dokumentert enn for luftveissykdommer, og spesielt astma.

Andre helseeffekter. Befolkningsstudier kan tyde på at langvarig eksponering  for luftforurensning, og også NO2, kan være forbundet med utvikling av diabetes type 2. Andre befolkningsstudier viser også støttende, men ikke tilstrekkelige holdepunkter for sammenhenger mellom langvarig eksponering for NO2 og enkelte fødselsutfall som lengde og vekt av foster i svangerskapet og ved fødsel. Effekter på fruktbarhet, misdannelser og funksjonsforstyrrelser etter fødsel er mindre godt dokumentert. Sammenhengen med NO2 vedvarte ved justering for ulike sosioøkonomiske faktorer, men disse studiene er ikke tilstrekkelig justert for effekter av andre trafikkrelaterte faktorer.

Dødelighet. Befolkningsstudier viser støttende, men ikke tilstrekkelige holdepunkter for sammenhenger mellom langvarig eksponering for NO2, og total dødelighet og dødelighet av luftveis- og hjerte- og karsykdommer. Enkelte av disse studiene er justert for andre trafikkrelaterte komponenter, og viser reduserte, men fremdeles signifikante sammenhenger. Dette er imidlertid ikke like godt dokumentert som for kortvarig eksponering Befolkningsstudiene kan tyde på sammenheng mellom NO2-eksponering og økt dødelighet ned mot 20-30 μg/m3 i årsmidler, men mangel på kontrollerte betingelser tilsier at vi ikke kan konkludere sikkert.

Konsentrasjons-responssammenhenger. Det finnes forholdsvis få studier av konsentrasjons-responssammenhenger ved langvarig eksponering for NO2. Enkelte studier tyder på sammenheng med økt forekomst av astma og total og årsaksspesifikk dødelighet ved langvarig eksponering for lave konsentrasjoner av NO2, ned mot 20 μg/m3. Det er fremdeles noe usikkert om NO2 i seg selv, eller andre assosierte kompo­nenter, er viktigst for de observerte helseeffektene, men mye tyder på at NO2 alene har effekt.

Innledning og valg av søkekriterier

Rapporten gjennomgår det helsefaglige grunnlaget  for å fastsette luftkvalitetskriterier for NO2. Den er skrevet for personer med helsefaglig bakgrunn, men vi har foran mange avsnitt gitt kortfattede oppsummeringer som dekker hovedbudskapet, og som gjør at rapporten er lettere tilgjengelig for flere. Helseskadelige effekter av nitrogenoksider (NOx) er først og fremst knyttet til NO2, men NO kan også utløse biologiske effekter. Ettersom NO bare synes å kunne utløse effekter ved meget høye konsentrasjoner, som den generelle befolkning sjelden eller aldri blir utsatt for, omtales kun helseeffekter av NO2 i denne rapporten. Helsevirkninger av NO er mer beskrevet i SFT-­rapport 1992 [4]. Andre nitrøse gasser som inngår i NOx forekommer i svært lave konsentrasjoner.

Vi oppsummerer foreliggende studier av helseeffekter av NO2. Disse omhandler helseeffekter både etter kortvarig og langvarig eksponering. Denne sammenfatningen baserer seg dels på en tidligere oppsummering fra verdens helseorganisasjon (WHO) fra 2005 og Luftkvalitetkriteriene fra Folkehelseinstituttet og Miljødirektoratet i 2013, (7;8). Vi refererer derfor innledningsvis  til en del studier fra sistnevnte  (7). Videre er det gjennomført et litteratursøk fokusert på befolkningstudier i perioden fra 2012 til 2018 i ulike vitenskapelige databaser (Ovid Medline, Embase, Web of Science, PubMed). Følgende nøkkelord ble søkt på: Air Pollutants; (NO2 or nitrogen dioxide); (exposure or " health effect*");  Cardiovascular Diseases;  Lung Diseases; Central Nervous System; "Review Literature as Topic"; meta-analysis; limit to yr="2012 -Current". Det ble identifisert 1071 artikler om NO2, og de mest aktuelle er inkludert i vår oppsummering og i vurderingene. Vi har i tillegg referert til viktige enkeltstudier og oppsummeringer som ikke fremkom i det systematiske søket, inkludert rapporter fra det amerikanske miljøvernbyrået Environmental Protection Agency (EPA), 2016 og WHO rapporter fra to store prosjekter COMEAP og HRAPIE (9;10). For avsnittene om kontrollerte kliniske studier og dyrestudier, samt mekanistiske studier, er det gjennomførte ulike PuBMed-søk.

Kunnskapen om helseeffekter er inndelt i avsnittene; «Inhalasjon og avsetning», «Mekanistiske betraktninger», «Dyrestudier», «Kontrollerte studier med mennesker» og et stort avsnitt om «Befolkningsstudier» som inkluderer både kortvarig og langvarig eksponering.

I tillegg til de helseskadelige effektene er det rapportert plage ved moderate nivåer av NO2. En norsk studie fra Transport økonomisk institutt indikerer at ved en langvarig eksponering for 30 μg/m3 (tilsvarende det nye fastsatte luftkvalitetskriteriet for årsmiddel) vil 5-10 % være meget plaget og 20 % litt plaget.  NO2-konsentrasjonene er ikke justert for nærværet av andre komponenter, og er derfor kun en markør for trafikk  (11)

Inhalasjon og avsetning

Ved inhalasjon trenger mesteparten av gassen ned i de nedre luftveier hvor 70 til 90 % blir absorbert. Matematisk modellering av NO2-avsetningen i luftveiene viser at mesteparten av gassen vil bli avsatt i overgangen mellom de trangeste delene av luftveiene og gassutvekslingssonen i lungeblærene. Det er der skader kan observeres. Anstrengelser fører til tyngre pusting og økt deponering og opptak av gassen i dette området. Eksperimentelle studier har vist at fysisk aktivitet øker mengde NO2 i lungene 3-5 ganger sammenlignet med hviletilstand  (12). Videre vil barn og astmatikere forventes å ha høyere NO2-opptak i nedre luftveier enn friske voksne. NO2 er en reaktiv gass og vil inngå i kjemiske reaksjoner med antioksidanter, umettede lipider og andre stoffer som forekommer i væskelaget på luftveisslimhinnene, noe som også har betydning for opptak av gassen (12).

Mekanistiske betraktninger

Inhalasjon av NO2 fører til dannelse av oksidasjons- og/ eller nitreringsprodukter i luftveiene. Dette kan gi oksidasjon av fettstoffer i cellemembranen (lipidperoksidering) med påfølgende ødeleggelse av membranen og dens egenskaper. Dette kan igjen føre til økt lekkasje av proteiner og væske til lungeblærene, samt endret metabolisme av antioksidanter i lungevæsken. Slike skader eller endringer kan utløse betennelsesreaksjoner, forsterkning av nerveresponser, økte allergiske responser, celledød og tap av funksjon i de områdene der celler dør (12). Dette er viktige mekanismer for utvikling av sykdommer i luftveiene og i hjerte-karsystemet, og kan forklare årsakssammenhengen mellom NO2-eksponering og lungesykdommer (12). Slike mekanismer for effekter av NO2 på luftveisresponser er fremdeles ikke godt nok kartlagt, men forstyrrelse av reduksjon-oksidasjons-balansen i luftveiene er trolig involvert (12). Videre kan slike endringer eller skader av NO2 også gjøre at områder i lungene blir mer mottagelige for effekter av annen luftforurensning (8).

Dyrestudier

Oppsummering
Hos dyr har man funnet effekter av NO-inha­lasjon på metabolisme, vevsstruktur, funksjon, betennelsesreaksjoner og forsvar mot infeksjoner i lunge både ved kortvarig og langvarig eksponering. Dyremodeller viser også at NO2 kan forsterke allergiske betennelsesreaksjoner. Ved langvarig eksponering er det observert strukturelle endringer i luftveiene samt økt mottagelighet for infeksjon ved 640-­940 μg/m3.

Konklusjon. Dyrestudier viser helseeffekter, særlig i luftveiene, etter langvarig eksponering (uker- måneder) for NO2 ved relativt moderate konsentrasjoner. Slike studier støtter også en årsakssammenheng.

Studier med ulike dyrearter er foretatt ved bruk av forskjellige konsentrasjoner NO2, både ved kortvarige (minutter opp til ett døgn) og langvarige (uker, måneder, år) eksponeringer. I de fleste dyrestudiene inngår gnagere, og disse puster bare med nesen, noe som kan forklare at effekter først inntreffer ved relativt høye konsentrasjoner.

Kortvarig eksponering: Effekter på biokjemiske reaksjoner i lungene etter kortvarig eksponering har kun blitt påvist ved høye NO2-konsentrasjoner (over 3000 μg/m3)(8). I dyrestudier er det sjelden observert effekter ved eksponering i konsentrasjoner under 1880 μg/m3. I en musemodell for allergiske reaksjoner førte 24 timers eksponering for 3760 μg/m3 NO2 til skader på lungeepitelet, redusert slimproduksjon (mukus) i lungene og økt sammentrekning av glatt muskulatur i luftveiene. Også andre dyremodeller viser at NO2 forsterker allergiske betennelsesreaksjoner (12). Dyrestudier indikerer også at slik sammentrekning av glatt muskulatur involverer betennelsesreaksjoner indusert av forskjellige celletyper i immunsystemet (som mastceller, neutrofile og eosinofile celler), samt remodellering av luftveiene. Videre tyder studier i musemodell på at svært høye NO2-eksponeringer (18,8-28,2 mg/m3) i kort tid (1 time) også kan føre til utvikling av allergiske responser (12). Dette skjer via dreining av immunresponsen mot allergiske reaksjoner (økte Th2-responser).

Videre har en rekke studier vist at kortvarig NO2-eksponering økte dyrenes mottagelighet for infeksjonssykdommer (forårsaket av bakterier og virus). Etter 3 timers eksponering var 3,76 mg/m3 den laveste konsentrasjonen som ga effekt på dødelighet etter lungeinfeksjon (8). Eksponering for høye konsentrasjoner av NO2 (37,6 mg/m3) i mus modifiserte (med økt nitrering) en viktig lungesurfaktant (SP-D), samt økte kryssbinding av proteiner, noe som kan redusere beskyttelsen mot lungeinfeksjoner (12). Slik nitrering av proteiner kan også hemme proteinfunksjon og aktivere immunreaksjoner.

Langvarig eksponering: Det er vist effekter på cellenivå etter langtidseksponering. Eksempelvis førte eksponering for 640 μg NO2/m3 til erstatning av celletyper i luft­veiene som er mer sårbare (type I celler) for oksidanter med celletyper som er mer resistente (type II og Clara-celler). Dette vil kunne føre til dårligere gassutveksling i lungeblærene.  De nye cellene endret også form og ble større (hypertrofi) etter 10 dagers eksponering for 940 μg/m3, men betydningen for lungenes funksjon av disse endringene er ukjent.

Både eksponeringstiden og konsentrasjonen av NO2 har betydning for effekten i rotter, hvor konsentrasjonen synes å ha størst betydning. I tillegg tyder studier på at gjentatt eksponering har større effekt enn kontinuerlig eksponering ved samme totaldose. Ved konsentrasjoner på 640-940 μg­/m3 var endringer i vevsstruktur fremdeles tydelige to måneder etter at eksponeringen var avsluttet. I flere dyrearter (mus, rotte, hund og ape) fører NO2-eksponering over måneder eller år til vevsendringer som ligner lungeemfysem­, i tillegg til fortykning av kapillærmembraner, mer bindevev og tap av flimmerhårepitel i lungene. I rotter og kaniner synes disse endringene først å inntre ved svært høye konsentrasjoner (≥15 mg/m3).

I en studie med hunder ble det imidlertid påvist emfysem­lignende endringer ved en eksponering for en blan­ding av NO2 (1210 μg/m3) og NO (310 μg/m3) i 5,5 år. I denne siste studien ble også lungefunksjonen redusert, og endringene fortsatte å forverre seg i 2,5 år etter avsluttet eksponering (8). Dette indikerer at langvarig eksponering for økte konsentrasjoner kan føre til at skadene på lungevevet fortsetter å utvikle seg, selv når eksponeringen reduseres. Det er noe usikkert om disse resultatene kan overføres til mennesker.

Langvarig eksponering for NO2 kan også påvirke mottageligheten for infeksjoner. Ved eksponering i 6 måneder for 940 μg/m3 er det vist en økning i dødelighet som et resultat av lungeinfeksjon. Hvilke nivåer som øker dødligheten varierer med dyreart og hvilke mikrober som utløser infeksjon. Videre synes de laveste konsentrasjonene bare å være effektive ved gjentatte eksponeringer. Langvarig eksponering for NO2 kan gi metabolske effekter ved relativt lave konsentrasjoner, for eksempel er en økning i lipidperoksidering i makrofager (forsvarsceller mot infek­sjon) registrert ved 75-750 μg­/m3 (avhengig av måle­metode) (8). Eksponering for NOer imidlertid vist å gi betennelsesreaksjoner i lungene først ved svært høye konsentrasjoner (18 mg/m3 NO2 over 1­20 dager).

Det er ingen studier som tyder på at langvarig NO2-­eksponering kan føre til mutasjoner, kreft eller misdannelser (8).

Kontrollerte studier med mennesker

Oppsummering
I kontrollerte kliniske studier er NO2 vist å gi redusert lungefunksjon og endret luftveisreaktivitet mot kaldluft, ulike kjemisk stimuli og allergener. Hos friske personer inntrer slike effekter ved eksponering fra 1880 μg/m3 NO2 over 1 time. I KOLS-pasienter, individer med kronisk bronkitt og spesielt astmatikere er det mest overbevisende data i konsentrasjonsområdet 376-560 μg/m3. I tillegg finnes det data som kan tyde på reduksjon i lungefunksjon eller andre luftveisresponser i konsentrasjonsområdet 94- 376 μg/m3. Ved kortere eksponeringstid (5-30 minutter) er det færre studier og de observerte responsene er mer sprikende for NO2-konsentrasjoner i intervallet 300-3000 μg/m3. Den laveste eksponeringen var i en veitunnel, og derfor ikke ren NO2-eksponering. En eksponering for NO2 i inhalasjonskammer ga økt luftveisreaktivitet for 500 µg NO2/m3 i 30 minutter. 

Konklusjon: I kontrollerte kliniske studier er det vist at kortvarig eksponering (minutter-timer) gir luftveisresponser hos astmatikere fra 376 μg/m3 NO2. I slike studier er det lettere å kontrollere for andre faktorer, og dermed vise en årsakssammenheng.

I en rekke kontrollerte kliniske studier er frivillige friske personer og astma-­ og KOLS­-pasienter blitt eksponert for NO2 i perioder fra 5 minutter til flere timer. Det har blitt sett på hvordan NO2 alene påvirker lungefunksjon og etter bruk av ulike stimuli som kald luft, allergener og ulike farmakologiske modellstoffer. Videre er effekten av NO2 på luftveis­reaktiviteten (målt ved sammentrekning av luftveiene etter eksponering for de samme stimuli), ulike symp­tomer, betennelsesreaksjoner og mottagelighet for infeksjoner blitt studert. Studiene varierer imidlertid mye med hensyn til eksponeringstid, konsentrasjoner av NO2, fysisk aktivitet versus hvile, hvilke effekter som ble undersøkt og tidspunkt for effektene. Dette vanskelig­gjør direkte sammenligning av studiene, men gir allikevel verdifull informasjon om hvilke konsentrasjoner som gir helseeffekter ved kontrollert eksponering.

Lungefunksjon og endringer i luftsveisreaktivitet

Vi har valgt å dele studier som måler lungefunksjon og luftveisreaktivitet etter eksponering i minst 1 time og under 30 minutter. Vi inkluderer svært korte eksponeringstider fordi de fleste eksponeringssituasjoner med høye NO2­-konsentrasjoner (slik som opphold i tunneler) ofte er kortvarige.

Eksponering i minst 1 time: Noen studier viser en endring av lungefunksjonen hos friske personer ved konsentrasjoner over 1880 μg/m3. I andre studier er det ikke påvist effekt selv ved svært høye undtkonsentrasjoner (7000 μg/m3) (8). Personer med lungesykdom som astma, KOLS og kronisk bronkitt synes imidlertid å respondere ved langt lavere konsen­trasjoner, selv om resultatene av studiene varierer mye. Av disse synes astmatikere å respondere sterkest på NO2. Tidlige studier tydet på at 560 μg­/m3 var den laveste konsentrasjonen av NO2 som viste direkte effekt på lungefunksjonen hos astmatikere og pasienter med KOLS eller kronisk bronkitt etter 2-2,5 timers eksponering. Flere andre studier viste imidlertid ingen effekt selv ved langt høyere konsentrasjoner. I noen av disse studiene hadde forsøks­personene kun en mild form av astma, noe som kan forklare den manglende responsen (8).

I en meta­-analyse som tok for seg 20 lungefunksjons­studier av astmatikere, ble det funnet økte luftveisresponser ved eksponering i opptil 4 timer for enda lavere konsentrasjoner, mellom 94­ og 376 μg/m3 NO2 (13). En annen kritisk oversiktsartikkel som var basert på over 50 kliniske studier av pasienter med luftveissyk­dommer, konkluderte med at NO2-­eksponering har en effekt på luftveisreaktivitet, men en konsentrasjons­respons­kurve er ikke vist (14). Det understrekes at det dermed er vanskelig å fastslå noen terskelverdi for effekt av NO2, men at de fleste data synes å indikere en verdi mellom 500­ og 1200 μg/m3. Det fremheves videre at effektene er små og forbigående. I en tilsvarende meta­-analyse (basert på 37 enkeltstudier), konkluderer Goodman og medarbeidere (15), med at NO2-­eksponering opptil 1200 μg/m3 ikke var assosiert med klinisk relevante effekter. 

Eksponering i 30 minutter eller mindre: Det finnes langt færre studier av svært korte eksponeringstider. Det er da påvist effekter i luftveiene hos pasienter med astma eller bronkitt etter eksponering for svært varierende konsentrasjoner mellom 300 og 3000 μg­ NO2/m3. Den laveste konsentrasjonen (300 μg­ NO2/m3) var i en veitunnel og derfor ikke ren NO2-eksponering (16). I en undersøkelse ble det vist at 5 konsentrasjonstopper på 5 minutter med 560 μg/m3 ga redusert lungefunk­sjon hos astmatikere, men ikke hos friske personer (8). I andre forsøk er det rapportert at eksponering for NO2 innenfor området 420-920 μg­/m3 under 20 minutter hvile og 10 minutter lett arbeid førte til økt motstand i luftveiene, og forsterking av kaldluft­utløst luftveismotstand hos de samme personene (17). Det er vist at NO2 kan gi forsterkning av astmatiske responser etter eksponering for allergener som pollen og husmidd, men da ved konsentrasjoner på henholdsvis 500 og 800 μg/m3 NO2 i 30 minutter (8).

I en studie ble frivillige deltakere med mild allergisk astma utsatt for luft i en trafikkert tunnel i 30 minutter. Ved konsentrasjoner av NO2 over 300 μg/m3 viste astmatikerne en forsterket allergisk respons mot pollen flere timer etter eksponeringen, nedsatt lungefunksjon og sterk astmatisk reaksjon (16). Det kan ikke utelukkes at NO2 fungerte som indikator for partikler i disse studiene og at den observerte effekten egentlig skyldes partikkeleksponering. Dette bekreftes av en studie der personer ble eksponert for luft med mye dieseleksos. Her viste helseeffektene en tydeligere sammenheng med ultrafine partikler og mindre sammenheng med andre komponenter som NO2

Betennelsesreaksjoner og forsvar mot infeksjoner

De fleste studier viser at betennelsesreaksjoner utløses ved relativt høye NO2-konsentrasjoner. Hvilke konsentrasjoner som gir effekt varierer med om friske individer eller astmatikere er med i studien, og også hvilke markører som brukes som mål på betennelse. I lungeskyllevæske fra friske individer er det registrert endringer i inflammatoriske celler ved eksponering for 3600 -6580 μg NO2/m3 i 4-6 timer, mens endringer i inflammatoriske signalstoffer er rapportert ned mot 1130 μg/m3 NO2. I en annen studie er det observert betennelsesresponser allerede ved 108 μg NO2/m3, men da ved gjentatte 2 timers-eksponeringer over 4 dager. Det er spesielt betennelsesstoffer (cytokiner) assosiert med en allergisk reaksjon som øker ved NO2-eksponering (8). En nyere klinisk studie av astmatikere viser at gjentatt kortvarig eksponering for 1130 μg NO2/m3 økte mengden immunceller, typisk for allergisk reaksjon (eosinofiler), i spytt uten at personene ble utsatt for allergener (12;18).

Eksponering for NO2 (2800-7500 μg/m3) kan også påvirke forsvaret mot infeksjoner, blant annet ved å redusere «slimheisen" (borttransport fra lungene via slimlaget i luftveiene) og andre beskyttelsesmekanismer i luftveiene, samt endre immunresponser (12). Lungemakrofager fra friske forsøkspersoner er vist å ha redusert evne til å inaktivere virus etter at personene ble eksponert for 1130 μg NO2/m3 i 3 timer (8).

Befolkningsstudier

Sammenhenger mellom kortvarig og langvarig eksponering for NO2 og effekter på helse har vært undersøkt i befolkningsstudier både med hensyn til dødelighet, luftveis- og hjerte-kareffekter og sykdommer, og også effekter på diabetes type 2 og fødselsutfall.  Disse sammenhengene har vært undersøkt i mange år. Det er vanskelig å skille effekter av NO2 fra effektene av andre luftforurensningskomponenter. Problemet gjelder de fleste undersøkelser, og spesielt de med langvarig eksponering. Nivåene av NO2 og andre komponenter korrelerer ofte fordi de har samme kilde (først og fremst veitrafikk).

I mange studier ble det tidligere benyttet noen få sentrale målestasjoner, og ikke beregnede konsentrasjoner ved bosted eller måling ved personlig eksponering. Den romlige variasjonen i forurensningen blir dermed ikke registrert, og dette kan føre til feil i klassifiseringen av eksponeringen. I mange studier er heller ikke helseeffekten av NO2 tilstrekkelig korrigert for andre forstyrrende (konfunderende) faktorer som eksempelvis tobakksrøyking og sosioøkonomiske faktorer.  I nyere studier har en som oftest bedre data for eksponering, og har i noen grad justert for mulige effekter av andre luftforurensningskomponenter som svevestøv. Slik justering gjøres ved å inkludere en eller flere luftforurensningskomponenter i analysemodellene. Dette gjør det lettere å vurdere om observerte sammenhenger skyldes NO2, og at NO2 ikke bare er en markør for annen luftforurensning.

Ulike typer befolkningsstudier kan kaste lys over i hvilken grad kortvarig (akutt) og langvarig (kronisk) eksponering for NO2 er assosiert med ulike helseeffekter, enten ved å forverre allerede eksisterende sykdom eller utløse/forårsake dødelighet og sykdom. Tidsseriestudier (følge en befolkning over tid) brukes mye for å vurdere effekten av kortvarig eksponering. Tverrsnittstudier (observasjoner på bare ett tidspunkt) og kohortstudier (følger en gruppe mennesker over tid og ser hvor mange som utvikler sykdom) benyttes ofte for å undersøke effekten av langvarig eksponering for NO2. Sammenhengen mellom kortvarig eksponering (timer og døgn) og langvarig eksponering (måneder og år) for NO2  og dødelighet og sykelighet er best undersøkt  i nyere befolkningsstudier og meta-analyser. 

Kortvarig eksponering

Sammenhengen mellom kortvarig eksponering (timer og døgn) for økte NO2-nivåer og dødelighet og forverring av sykelighet er undersøkt i en rekke studier. For dødelighet inkluderes total dødelighet og dødelighet av luftveis- og hjerte- og karsykdommer. For sykelighet inkluderes sykdommer i luftveiene og hjerte- og karsystemet, registrert ved legevaktbesøk og innleggelser på sykehus. Dessuten er forekomst av infeksjoner, astmasymptomer og nedsatt lungefunksjon studert.

Økt dødelighet 

Oppsummering

Kortvarig eksponering og dødelighet. Mange befolkningsstudier tyder på at kortvarig økte NO2-nivåer viser sammenheng med økt forekomst av dødsfall, og dødsfall forårsaket av ulike typer luftveis- og hjerte- og karlidelser. I eldre studier og meta-analyser (samlede analyser av mange lignende studier) er det lite justert for andre faktorer. I en del nyere studier er det bedre kontrollert for komponenter som PM10, PM2,5, og også forbrenningspartikler (sot), men ikke justert for ultrafine partikler. Effekten av NO2 beholdes etter justering selv om risikoestimatet (prosent økning av dødelighet) som oftest reduseres noe. Det råder fremdeles en viss usikkerhet om hvor mye av den observerte dødeligheten som skyldes NO2 alene. Den samlede evidensen for en sammenheng mellom kortvarig eksponering for NO2 og dødelighet er imidlertid styrket de senere år.

Store studier og en nyere meta-analyse har gitt risikoestimater i størrelsesorden 0,3 til 0,6 % økning i dødelighet ved en økning i NO2-nivåene på 10 μg/m3 som døgnmiddel. Dette er en liten risikoøkning, men siden dette kan gjelde for en svært stor befolkningsgruppe, vil mange rammes. For timesmiddel er estimatene lavere.  Risikoestimatet for hjerte- og kar- og spesielt respiratorisk dødelighet synes noe høyere enn estimatet for total dødelighet. Følsomme grupper som KOLS- og hjerte- og karpasienter har en langt høyere risiko for dødelighet enn den «friske» befolkningen.  En del befolkningsstudier tyder på økt risiko for dødelighet ved kortvarig eksponering for NO2 ved gjennomsnittskonsentrasjoner ned mot 40 μg/m3 som døgnmidler og i konsentrasjonsområdet 70-130 μg/m3 som timesmidler.

Konklusjon: Det er støttende, men ikke tilstekkelige holdepunkter for at kortvarig økte NO2-nivåer viser sammenheng med økt total dødelighet, og dødelighet forårsaket av ulike typer luftveis- og hjerte- og kareffekter. Dokumentasjonen for sammenhengen er styrket i de senere år.

Det foreligger mange studier på hvordan kortvarig eksponering for NO2 (og annen luftforurensning) gir forverring av lunge- og hjerte- og karsykdommer og økt dødelighet. I rapporten Luftkvalitetskriterier 2013 (7) beskrives mange tidligere befolkningsstudier som kortfattet oppsummeres her. En stor meta-­analyse av 109 tidsseriestudier fra hele verden, publisert mellom 1982 og 2000, viste sammenheng mellom NO2-eksponering og økt dødelighet. Eksponeringen for NO2 angitt som døgnmiddel lå mellom 20 og 100 μg/m3. Etter justering for effekten av partikler og andre forurens­ninger ble økningen i total dødelighet beregnet til 0,2 % ved en økning i NO2-konsentrasjonen på 10 μg­/m3. Økningen i dødelighet av lunge-­ og luftveissyk­dommer var høyere enn for total dødelighet (19). Også i de store europeiske tidsseriestudiene (APHEA I og APHEA II) ble betydningen av NO2 for forekomsten av dødsfall undersøkt på 1990-tallet. I APHEA I ble det funnet en statistisk signifikant økning i dødelighet på 0,12 % ved en økning i NO2-konsentrasjon på 10 μg­/m3 (timesmiddel) etter justering for effekten av svarte karbonparti­kler. Konsentrasjonsområdet for timesmidlene av NO2 lå mellom 70 og 130 μg­/m3 (8). Dette er en økning på samme nivå som i den ovenfor nevnte meta-­analysen. En oppfølgingsstudie fra 29 europeiske byer viste at NO2 modifiserte effekten av PM10, ved at PM10-­risikoestimatene var høyere i områder med høyere NO2 (8;20). Døgnmiddelet av NO2 varierte fra 26 μg/m3 i Stockholm til over 90 μg/m3 i Milano. En tilsvarende studie med beregninger fra 30 europeiske byer, viste 0,3-0,4 % økning i dødelighet ved en økning på 10 μg­/m3 i døgnmiddel av NO2. Sammenhengen var sterkere med eksponering  dagen før sammenlignet med eksponering samme dag eller 2-3 dager før. I denne studien varierte korrelasjonen mellom NO2 og ultrafine partikler for en del steder såpass mye at det ikke ble ansett som sannsynlig at effektene skyldes ultrafine partikler (21). En mindre studie med 9 byer fra APHEA II viste en nær lineær konsentrasjons­-responssammenheng (dvs at dødeligheten økte proporsjonalt med konsentrasjonen) fra 100 til 200 μg NO2/m3 (timesmiddel) (22). Kunnskap om kurveforløpet er sentralt for vurdering av helseeffekter utløst av NO2 (se «Konsentrasjons-responssammenhenger i befolkningsstudier» lenger ned på siden).

En studie fra Barcelona observerte økt dødelighet av alvorlig astma etter eksponering for NO2, og verken forekomsten av PM10, sot, ozon, pollen eller sporer hadde betydning for utfallet. En økning i timesmiddelkonsentrasjon av NO2 på 10 μg/m førte til en 12 % økning av dødeligheten, mens en tilsvarende økning av døgnmiddelkonsentrasjon økte dødelighetene med 23 %. Risikoøkningen var mye høyere enn i noen andre studier, som til dels kan forklares med en svært sårbar gruppe (astmatikere med flere sykehusinnleggelser pga. anfall). Studien inkluderte imidlertid få personer, og usikkerheten var derfor stor (23).  En studie av hele den nederlandske befolkningen viste at NO2 var assosiert med dødelighet, og særlig med eksponering dagen før, og spesielt for den eldre del av befolkningen. Risikoestimatet for NO2 ble mindre ved justering for «svarte karbonpartikler», men ikke ved justering for PM10 (24). Dette innebærer at effekten av NO2 delvis kan skyldes nærværet av svarte karbonpartikler, som er en viktig komponent i forbrenningspartikler, men ikke effekten av PM10, som også innholder grove partikler (PM10-2,5) i tillegg til forbrenningspartikler.  En stor italiensk studie i 10 byer, fant sammenheng mellom NO2-­eksponering (i konsentrasjonsområdet mellom 24 og 64 μg­/m3 i døgnmiddel) og økt dødelighet på grunn av lunge­- og hjerte-­ og karsykdommer (25). Sammenhengen var uavhengig av ozon og PM10, og sterkest i den varme årstiden. I en studie i Tyskland før og etter tiltak mot luftforurensning falt konsentrasjonen av enkelte luftforurensningskomponenter (svevestøv og SO2) betydelig, mens NO2–konsentrasjonen var redusert i mindre grad.­ Statistisk signifikante sammenhenger med dødelighet ble likevel funnet for reduksjonen i NO2, men ikke for SO2 og svevestøv (26). Studien indikerte at en reduksjon av NO2 reduserte dødeligheten. Sammenheng mellom NO2-­eksponering og dødelighet er også observert i studier fra andre kontinenter (27-31).

Nyere, meta-analyser og systematiske kunnskapsoppsummeringer. I de senere år er det kommet flere kunnskapsoppsummeringer og meta-analyser over mulige sammenhenger mellom kortvarig eksponeringer for NO2 og dødelighet av luftveis- og hjerte- og karsykdommer. To meta-analyser viste at NO2 eksponering ga henholdsvis en 0,85 % og 1,4 % økning i dødelighet pga. hjertesvikt og slag ved en økning på 10 μg/m3 NO2 (døgnmiddel). Assosiasjonen var best på samme dag som eksponeringen (32;33).  En tilsvarende meta-analyse viste et risikoestimat på 0,6 % for dødelighet av hjerneslag etter sykehusinnleggelse ved en økning på 10 μg/m3 NO2 i døgnmiddel (31). I en meta-analyse av 26 studier fra store kinesiske byer rapporteres det om risikoestimater på 1,4 % for total dødelighet; 1,6 % for hjerte- og kardødelighet og 2,2 % for respiratorisk dødelighet ved en økning på 10 μg/m3 NO2 i døgnmiddel (34). En annen meta-analyse av 21 kinesiske studier viste 1,4 % økning av respiratorisk dødelighet ved en økning på 10 μg/m3 NO2 i døgnmiddel (35). En tredje meta-analyse fra Kina av 12 studier viste en 1,1 % økning i hjerte- og kardødelighet ved en økning på 10 μg/m3 NO2 i døgnmiddel (36). I en annen slik analyse av kortvarig eksponering for NO2, ble det rapportert om 0,7 % økning i total dødelighet, 0,9 % i hjerte- og kardødelighet og 1,1 % i respiratorisk dødelighet ved en økning av døgnmiddel på 10 μg/m3 NO2 (37). Felles for alle disse meta-analysene er at risikoestimatene for NO2 ikke er justert for mulige forstyrrende effekter av andre luftforurensningskomponenter som PM. Dette er en klar svakhet, og reiser spørsmål om i hvilken grad effekten av NO2 gir egeneffekt, og ikke bare er en markør for annen luftforurensning i disse studiene.

Det er imidlertid kommet enkelte meta-analyser hvor justering for forstyrrende luftforurensningskomponenter er foretatt. En meta-analyse av 60 studier publisert fram til 2011, med kortvarig (1 time, 1 døgn) eksponering for NO2, viste at risikoestimatene for total dødelighet  var nesten uforandret etter justering for døgnmidler av PM10 og PM2,5, samt  svart røyk/sot («black smoke, BS) og svarte karbonpartikler (black carbon, BC). Risikoestimatet gikk ned fra 0,8 % til 0,6 % ved justering for PM-masse. For hjerte- og kardødelighet og respiratorisk dødelighet var risikoestimatene upåvirket ved justering for PM10, men ikke vist for de andre partikkelparametrene. For 1-times eksponering ble tilsvarende beregninger gjort, men her var risikoestimatene lavere, og mindre signifikante effekter ble påvist (38).  En annen nylig meta-analyse over assosiasjoner mellom kortvarig NO2-eksponering og KOLS, viste risikoestimat på 2,6 % for økning i dødelighet uten justering (5 studier) og 1,7 % ved justering for andre komponenter (3 studier) ved en økning på 10 μg/m3 i døgnmidler. Dette betyr at den beregnede sammenhengen mellom NO2-eksponering og dødelighet delvis kan skyldes nærværet av andre komponenter, men at en betydelig andel også skyldes NO2 . En svakhet ved denne analysen er at forholdsvis få studier var inkludert (39).

Samlet sett beskriver disse meta-analysene i ulik grad konsentrasjonen for NO2  som inngår i de respektive analysene. Det er imidlertid angitt konsentrasjonsområdet for døgnmidler mellom 22 og 66 μg/m3 for studier i europeiske byer og mellom 16 og 80 μg/m3 i studier fra 28 land (mest høyinntekt), med medianverdier på henholdsvis 41 og 44 μg/m3 (31;33).

Ulike sentrale rapporter og oppsummerende analyser. En rapport utgitt av WHO 2013 (REVIHAAP; «Review of evidence on Health aspects of air pollution»), brukte APHEA-II prosjektet (som dekket 30 europeiske byer) til å beregne risikoestimater for effekt av kortvarig eksponering av NO2 på total dødelighet, justert for PM-masse. Det ble funnet et risikoestimat på 0,3 % ved en økning på 10 μg/m3 NO2 i timesmiddel, og det ble ikke funnet noen holdepunkter for at ulike PM-komponenter forstyrret analysen (40). Et annet WHO-prosjekt (HRAPIE; «Health risk of Air pollution in Europe»), også fra 2013, brukte dette risikoestimatet fra REVIHAAP med justering for PM10 (10). Dette risikoestimatet ble også justert for nærvær av «svart røyk/sot , BS», en god markør for primære forbrenningspartikler, noe som understøttet at risikoestimatet for NO2 er reelt og ikke forstyrret av partikkelbundet luftforurensning. Det ble imidlertid ikke justert for ultrafine partikler i analysene, og det betyr at det fremdeles kan være en viss usikkerhet om årsakssammenhengen i denne studien.

I en senere rapport fra Storbritannia (9) gjennomgås holdepunktene for i hvilken grad kortvarig eksponering for NO2 gir økt dødelighet, mye basert på WHOs REVIHAAP- og HRAPIE-rapporter. I denne rapporten fremheves at positive, signifikante sammenhenger har blitt rapportert fra befolkningsstudier mellom kortvarig eksponering for NO2 og total og årsaksspesifikk dødelighet. Det vises til at disse assosiasjonene ikke skyldes nærværet av PM10.  Videre beskrives at i noen studier forblir sammenhengene også signifikante etter justering for PM2,5 og «svart røyk/sot BS» (9).

En rapport fra EPA (Environmental Protection Agency, USA, 2016) konkluderer med at det er konsistente bevis som tyder på en sammenheng mellom kortvarig NO2 eksponering og total dødelighet, men ikke tilstrekkelig til å vise en sikker kausal sammenheng (12). Assosiasjonene vedvarte selv etter justering for meteorologiske forhold, tidstrender ved langvarig eksponering og justering for PM10, SO2 og O3. Det påpekes at det ikke er justert for andre potensielle forstyrrende faktorer av trafikkrelaterte komponenter, og at det ikke er tilstrekkelig bevis for uavhengige effekter av NO2 på biologiske prosesser/sykdomsutvikling som fører til dødelighet. Det er således noe usikkert om NO2 har uavhengige effekter på hjerte- og karsykelighet, som er skyld i hovedparten av total dødelighet.  Videre er det heller ikke helt konsistente bevis for at NO2 gir forverring av sykelighet som KOLS og respiratoriske infeksjoner, som er ansvarlig for mesteparten av respiratorisk dødelighet (12).

Luftveissykdommer

Oppsummering
Kortvarig eksponering og luftveissykdommer. Mange befolkningsstudier har gitt positive og konsistente sammenhenger mellom kortvarig eksponering for NO2 og forverring av sykdommer i luftveissystemet. Dette er vist ved endring i lungefunksjon og luftveissymptomer, økning i sykehusinnleggelser og legevaktbesøk for astma og andre lungesykdommer. Holdepunktene er spesielt sterke for astmatiske barn. Sammenhengene for astma vedvarer etter justering for flere faktorer inkludert andre luftforurensningskomponenter. For forverring av luftveissykdommer som KOLS og lungebetennelse vises også sammenhenger med eksponering for NO2. Holdepunktene for positive sammenhenger med forverring av disse luftveissykdommene er imidlertid mindre sterke enn for astma. De fleste av disse studiene er ikke tilstrekkelig justert for PM.
Det har blitt beregnet risikoestimater i størrelsesorden 0,15 % økning i sykehusinnleggelser for luftveissykdommer ved en økning på 10 μg/m3 NO2 (timesmidler) og 1,8 %  for økning i døgnmiddel, men disse beregningene kan være påvirket av andre luftforurensningskomponenter.  En del befolkningsstudier tyder på at kortvarig eksponering kan gi økt risiko for forverring av luftveissykdommer ned mot 20-30  μg/m3 NO2 i gjennomsnittlige døgnmidler.

Konklusjon: Det synes å være en sammenheng mellom kortvarig eksponering for NO2 og forverring av astma. Det er også holdepunkter for forverring av andre luftveissykdommer, men sammenhengene er mindre sterke enn for astma.

I den tidligere rapporten om luftkvalitetskriterier (7) beskrives mange tidligere befolkningsstudier som vi kortfattet oppsummerer her. Generelt viser de tidlige studiene en sammenheng mellom kortvarig eksponering for NO2 og innleggelser på sykehus eller legebesøk på grunn av luftveissykdommer. Sammen­hengene er sterkest for aldersgruppene barn og eldre (over 65 år). Det er foretatt en rekke studier, spesielt på astmatiske barn, der det er sett på ulike symptomer (hoste, piping i brystet, kortpusthet og astmaanfall), medisinbruk og lungefunksjonsendringer.  WHO oppsummerte i 2005 at studiene var sprikende, men flere av studiene med mange deltagere indikerte at det er en effekt av NO2 på symptomer (8). I de fleste studier der det ble kontrollert for effekten av andre luftforurensningskomponenter, var risikoestimatet for NO2 uforandret. I en amerikansk studie av legevaktbesøk forble sammenhengen med astma signifikant, mens sammenhenger med andre luftveissykdommer (infeksjoner, KOLS) forsvant (8). 

I en av de store europeiske tidsseriestudiene (APHEA-­I) ble også forekomsten av sykelighet under­søkt i noen få europeiske byer. NO2-konsentrasjonen viste sammenheng med økt antall innleggelser på sykehus for KOLS. Data for astmainnleggelser var ikke overbevisende, da det bare ble funnet sammenhenger for noen aldersgrupper i noen byer (8). I to andre europeiske studier ble det derimot funnet en sammenheng mellom NO2 og astmainnleggelser (8). I en over­siktsartikkel (meta-­analyse) ble det rapportert at NO2­-eksponering viste sammenheng med astma-symptomer hos barn. Amerikanske studier indikerte også at NO2 har en sammenheng med både astmasymptomer og nedsatt lungefunksjon, i de fleste tilfeller sammen med PM10 og ozon (41). I innendørsmiljøer med uventilerte gassovner var NO2 assosiert med hoste og piping i brystet (42). I en studie ble skoler uten gassovner (med NO2-konsentrasjoner < 30 μg­/m3) sammenlignet med skoler med gassovner (konsentrasjonen var > 90 μg/m3). I skoler uten gassovn fikk elevene mindre pusteproblemer, tetthet i brystet og færre astmaanfall (43)­. Dette tydet på at bruk av gassovner førte til hoste- og piping i brystet, og at dette antageligvis skyldes økte konsentrasjoner av NO2.

Nyere meta-analyser og systematiske kunnskapsoppsummeringer. Det er i de siste årene publisert ulike meta-analyser som viser sammenhenger mellom kortvarig eksponering (times- og døgnverdier) for NO2 og besøk på legevakt eller innleggelse på sykehus for respiratoriske sykdommer. En meta-analyse av NO2 som inkluderte 15 studier fra hele verden fram til 2011, viste at en økning på 10 μg/m3 NO2 (døgnmidler) var forbundet med 0,6 % økning i sykehusinnleggelser for ulike respiratoriske sykdommer, med signifikante økninger for barn og eldre, KOLS- og astmapasienter (37). En annen meta-analyse med 87 enkeltstudier av sykehusinnleggelser og legevaktbesøk for astma, viste en assosiasjon med kortvarig eksponering for NO2 og også andre luftforurensningskomponenter. Risikoestimatene viste samlet en 1,8 % øking ved 10 μg/m3 i NO2 (døgnmidler) (44). En meta-analyse av 59 studier for legevaktbesøk/sykehusinnleggelser for KOLS fra hele verden, fant assosiasjoner for NO2, så vel som ozon, SO2, PM10 og PM2,5.  For NO2 var det 4,5% økning av legevaktbesøk/sykehusinnleggelser  ved en økning på 10 μg/m3 (døgnmiddel). Risikoestimatet var høyest på samme dag som eksponeringen, og høyere for NO2 enn for PM og de andre gassene (45). En systematisk kunnskapsoppsummering og meta-analyse (17 studier) over legevaktbesøk og sykehusinnleggelser for lungebetennelse hos barn, og assosiasjoner med ulike luftforurensningskomponenter, viste en økt risiko på 0,7 % ved en 10 μg/m3 økning av NO2 (døgnmiddel). NO2 nivåene varierte fra 20 til 120 μg/m3 (46). 

En svakhet ved alle disse meta-analysene, er at risikoestimatene for NO2 ikke er justert for mulige forstyrrende effekter av andre komponenter slik som PM. I en meta-analyse av Mills og medarbeidere fra 2016, forble risikoestimatene for NO2 og legevaktbesøk/sykehusinnleggelser av respiratoriske sykdommer hos barn og eldre positive etter justering for PM10. Dette var imidlertid basert på én studie, riktignok fra mange byer. For innleggelser av barneastma, ble risikoestimatet for NO2 (basert på 7 studier) redusert fra 2,8 til 2,2 % ved en økning på 10 μg/m3 (døgnmiddel) etter justering for PM10 og «black smoke». Risikoestimatene var imidlertid ikke signifikante hverken før eller etter justering (38). En annen meta-analyse hvor justeringer var blitt foretatt, viste en økning på 0,6 % i sykehusinnleggelser for KOLS ved en økning av NO2 på 10 μg/m3 (døgnmiddel) uten justering (7 studier) for andre luftforurensningskomponenter og 0,5 % (ikke-signifikant) etter justering (3 studier) for de andre komponentene (39).

Disse meta-analysene beskriver i ulik grad konsentrasjone for NO2 som inngår i analysene. Det er stort sett bare døgnverdier som er angitt, og både konsentrasjonsspennet og middelverdien varierer mye. Det er angitt konsentrasjonsområder for døgnmidler mellom 10 og 126 μg/m3, og 17,4 og 390 μg/m3, (46;47), og medianverdier på henholdsvis 65, 117og 26 (39;45;46). En større studie fra USA, hvor mange luftforurensningskomponenter ble undersøkt i lave konsentrasjoner, viste at kortvarig økning på 10 μg/m3 NO2 var assosiert med 4,2 % økning i forverring av KOLS  i konsentrasjonsintervallet mellom 5,3 og 76 μg/m3, med en medianverdi på 21  μg/m3 (48). 

Ulike sentrale rapporter og oppsummerende analyser. I de siste 10-12 årene er det utgitt ulike sentrale rapporter og oppsummerende analyser. EPA-rapporter fra både 2008 og 2016 viser til konsistente sammenhenger mellom kortvarig NO2-eksponering og reduksjon i lungefunksjon,  økninger i respiratoriske symptomer hos barn med astma, og økninger i sykehusinnleggelser og legevaktbesøk for astma. Slike assosiasjoner ble funnet ved måling av NO2 på sentrale målestasjoner, men også ved personlig eksponering (hjem, skole).  Disse sammenhenger ble også funnet etter justering for meteorologiske forhold, medisinbruk, PM10, PM2,5, SO2, og O3. I færre studier er det justert for elementært karbon/svart karbon, flyktige organiske forbindelser, metaller, og aller minst for ultrafine partikler. I de fleste studier forble imidlertid risikoestimatet relativt uendret når andre komponenter ble inkludert i analysen. Risikoestimatene var i størrelsesorden fra 1,5 % til 8 % ved en økning på 10 μg/m3 NO2 for enkelte aldersgrupper av barn, men aller størst for eldre (over 65 år). Sammenhengen mellom NO2-eksponering og reduksjon i ulike lungerelaterte parametre er blitt ytterligere styrket av studier med måling av personlig eksponering for NO2 i innemiljø, hvor problemer med ulike forstyrrende faktorer er mindre. Samlet sett er det sterkeste holdepunkter for en uavhengig effekt av NO2 ved forverring av astma. For andre luftveissykdommer er holdepunktene svakere (12;49).

I WHO-rapporten REVIHAAP 2013, anbefales det å bruke sykehusinnleggelser for luftveissykdommer etter kortvarig eksponering for NO2 i kost-nytte-analyser, samtidig som det foreslåes å justere for PM-masse (40). Det sies videre, og som det også understrekes i WHO-rapporten fra 2013 (10), at det er brukt ulike partikkelparametere for å justere for andre forurensningskomponenter ved beregning av risikoestimater for sykehusinnleggelser av luftveissykdommer for NO2, og at dette vanskeliggjør analysene. Uten justering for PM parametere, og basert på en studie av Anderson et al. 2007, var risikoestimatene på 0,15 % for sykehusinnleggelser for respiratoriske sykdommer ved en økning på 10 μg/m3 NO2 (timesmidler) og 1,8 % for døgnmiddel (10;40).

COMEAP-rapporten fra 2015 beskriver at det er konsistent bevis fra befolkningsstudier for at kortvarig eksponering for NO2 er assosiert med sykdommer i luftveissystemet, og disse effektene forblir signifikante etter justering for svevestøv (PM) (9).

Hjerte- og karsykdommer

Oppsummering
Kortvarig eksponering og hjerte- og karsykdommer. For forverring av hjerte- og karlidelser er holdepunktene for sammenhengen med innleggelse på sykehus svakere dokumentert enn for luftveissykdommer. Det er funnet positive sammenhenger med sykehusinnleggelser for hjerteinfarkt som vedvarer ved justering for en rekke faktorer inkludert luftforurensningskomponenter. Det finnes imidlertid mindre data med justering for forbrenningspartikler, samt PM2,5. Det er også observert sammenhenger med forverring av hjerte- og karsykdommer og effekter som hjerneslag, hjerterytme-forstyrrelser (arrytmier) og høyt blodtrykk, men disse er mindre konsistente enn for hjerteinfarkt og i mindre grad tilstrekkelig justert for forstyrrende faktorer. Risikoen for ulike hjerte-karutfall synes å øke  med rundt 1 % ved en økning på 10 μg/m3 NO2 (døgnmidler, uten justering for PM).

Konklusjon: Det er støttende, men ikke tilstrekkelige holdepunkter for en sammenheng mellom kortvarig eksponering for NO2 og forverring av hjerte- og karsykdommer, og spesielt hjerteinfarkt. Holdepunktene synes mindre sterke enn for luftveissykdommer.

Effekten av kortvarig eksponering for NO2 på sykehus­innleggelser for hjerte- og karsykdom er undersøkt i befolkningsstudier. I rapporten Luftkvalitetskriterier 2013 (7) beskrives mange tidligere studier. WHO oppsummerte i 2005 at kortvarig NO2­-eksponering var assosiert med økt hyppighet av slike innleggelser i 6 studier, men ikke i flere andre studier. I enkelte av studiene ble effekten redusert og til dels ikke statistisk signifikante ved inkludering av PM i modellen (8).­ Enkeltstudier viste sammenheng mellom NO2-eksponering og hjerterytme-forstyrrelser (8;50), samt slag (51), men dette var lite kontrollert for annen luftforurensning.

Nyere meta-analyser og systematiske kunnskapsoppsummeringer. Det er foretatt en rekke meta-analyser av sammenhengen mellom kortvarig eksponering for NO2 og sykehusinnleggelse for flere forskjellige hjerte- og karsykdommer. En systematisk kunnskapsoppsummering og meta-analyse (21 studier) viste sammenheng med hjerteinfarkt, med  1,1 % økning av  risikoen for hjerteinfarkt ved 10 μg/m3 økning i NO2  midlet over inntil 2 døgn (52). En annen meta-analyse (25 studier) fant en sammenheng mellom kortvarig eksponering for luftforurensning og hjertesvikt med  0,9 % økning av sykehusinnleggelser ved 10 μg/m3 økning i NO2 (døgnmiddel). Det ble observert sterkest sammenheng på eksponeringsdagen, men NO2-effekten var mindre enn effekten av PM2,5 og ikke så vedvarende (32). En nyere meta-analyse rapporterte tilsvarende, men noe mindre sammenheng mellom NO2 (døgnmiddel) og slag (33). En annen meta-analyse med studier rapporterte også en sammenheng mellom kortvarig eksponering for NO2 og hjerneslag, med en økning på 1,2 % i sykehusinnleggelser ved 10 μg/m3 økning (døgnmiddel) av NO2 (1,7 % for blodpropp,  0,6 % for blødninger). Effekten var størst samme dag som eksponering, og NO2-konsentrasjonen lå i området 22-67 μg/m3, med medianverdi på 40 μg/m3 (31).

En meta-analyse med 23 studier fra Europa, Nord-Amerika og Asia viste 1,9 % økning i risiko for innleggelse med forstyrrelser av hjerterytmen ved 10 μg/m3 økning (døgnmiddel) av NO2 (53). Det er også foretatt en meta-analyse av sammenhengen mellom luftforurensning og hjertestans ( 15 studier), hvor det var større usikkerhet for NO2 enn for andre luftforurensningskomponenter (54). En meta-analyse viste sammenheng mellom kortvarig eksponering for NO2 og legevaktbesøk/sykehusinnleggelser for hjerte- og karsykdommer, med en 0,7 % økning i innleggelser ved 10 μg/m3 økning i NO2 (døgnmidler). Det ble også funnet signifikante økninger i risiko for ulike undergrupper, slik som for hjerteinfarkt, hjerneslag og rytmeforstyrrelser (37). 

En svakhet ved alle meta-analysene beskrevet over, er at risikoestimatene for NO2 ikke er justert for nærværet av andre luftforurensningskomponenter som PM. I en nyere meta-analyse av Mills og medarbeidere (2016) ble imidlertid  sammenhengen mellom kortvarig eksponering for NO2 (1 time, døgn) og legevaktbesøk/ sykehusinnleggelser for hjerte- og karsykdommer undersøkt både med og uten justering for andre komponenter. For hjertesykdom hos eldre viste meta-analysen basert på 5 studier en reduksjon fra 0,93 % økning i sykehusinnleggelser ved 10 μg/m3 økning i NO2 (døgnmidler) til 0,75 % ved justering for PM10. Konfidensintervallet (usikkerheten i data) for den siste verdien overlappet null, så effekten var ikke-signifikant. Tilsvarende ble funnet ved justering for «svart røyk». Ved bruk av 1-timesmiddel ble risikoestimatet for innleggelse av hjertesykdom redusert fra 1,21% til 0,73% ved justering for en indikator for fine partikler, men risikoestimatet var fremdeles signifikant (38). Dataene for hjertesykdommer kan imidlertid synes mindre overbevisende enn for luftveissykdom, og spesielt for astma.

Ulike sentrale rapporter og oppsummerende analyser. I en EPA-rapport fra 2016 konkluderes med at det foreligger holdepunkter for mer konsistente sammenhenger mellom kortvarig eksponering for NO2 og sykehusinnleggelser/legevaktbesøk for hjerteinfarkt og andre lignende tilstander enn tidligere rapporter indikerte. Disse sammenhengene vedvarte ved justering for meteorologi, PM10, SO2 og O3, men var inkonsistente ved justering for PM2,5 og karbonmonoksyd (CO). EPA 2016 konkluderte derfor med at ytterligere studier var påkrevet for å utelukke at annen luftforurensning som PM2,5, svart røyk og ultrafine partikler forstyrrer analysen av  kortvarige NO2-effekter på hjerte- og karsykdommer (12).

I COMEAP-rapporten fra 2015 beskrives det en positiv assosiasjon mellom kortvarig eksponering for NO2 og besøk på legevakt/innleggelse på sykehus for hjerte- og karsykdommer (9). REVIHAAP-rapporten fra 2013 beskriver imidlertid at studier av risikoestimatene for kortvarig eksponering for NO2 gir blandete resultater etter justering for andre luftforurensningskomponenter, og det foreslåes videre analyser (40).

Langvarig eksponering

Det er etter hvert kommet adskillige befolkningsstudier som undersøker sammenhengen mellom langvarig eksponering av NO2 både på økt dødelighet og utvikling av sykdom. I nyere studier er det ofte bedre data for eksponering, og bedre justert for faktorer som alder, sosioøkonomiske forhold og sykdomstilstander, men studiene er som oftest ikke tilstrekkelig justert for forstyrrende, trafikkrelaterte komponenter som svevestøv. Dette er et problem spesielt ved langvarig eksponering.  

Økt dødelighet

Oppsummering
Langvarig eksponering og dødelighet. Flere enkeltstudier og meta-analyser har vist sammenhenger mellom langvarig eksponering for NO2 og økt total dødelighet, og dødelighet av luftveis- og hjerte- og karsykdommer. Disse sammenhengene synes å vedvare ved justering for flere sosioøkonomiske faktorer og ulike sykdomstilstander, men er lite justert for luftforurensningskomponenter. I noen nyere og større enkeltstudier er det imidlertid justert for PM2,5, og enkelte andre PM-komponenter.  Disse viser reduserte, men fremdeles signifikant økte effekter på dødelighet. Det er imidlertid i mindre grad justert for andre komponenter ved langvarig enn ved kortvarig eksponering for NO2.
Risikoen for økt total dødelighet synes å være på 3-5 % ved en økning på 10 μg NO2/m3. Disse analysene er for det meste utført uten justering for andre PM-komponenter, og er foretatt i konsentrasjoner(årsmidler) ned mot 20-30 μg NO2/m3.

Konklusjon: Det er støttende, men ikke tilstrekkelige holdepunkter for en sammenheng mellom langvarig eksponering for NO2 og total dødelighet, samt dødelighet av luftveis- og hjerte- og karsykdommer.

Forrige revisjon av luftkvalitetskriteriene baserte seg hovedsakelig på WHO oppsummering fra 2005 (8;55). I WHO-rapporten er betydningen av andre forstyrrende komponenter i forhold til NO2 ikke undersøkt. Pope og medarbeidere (56) fant ingen sammenheng mellom forekomst av dødsfall og eksponering for NO2. I en senere studie fra Canada ble det observert en sammenheng mellom NO2 og forekomst av dødsfall (57). En økning på 10 μg NO2/m3 var assosiert med 21 % økning av dødsfall, mens andre komponenter viste ingen sammenheng. En del europeiske studier har rapportert positive sammen­henger mellom eksponering for NO2 og økt dødelighet (58-63). Det var imidlertid en del svakhetspunkter i flere av disse studiene, med manglende justering for partikler og andre komponenter. Ved revisjonen i 2013 ble det derfor konkludert med at det var svært vanskelig å skille effekten av langvarig eksponering for NO2 fra andre luftforurensningskomponenter, selv om mange studier viste sammenhenger med dødelighet. Samlet sett ble den relative betydningen av langvarig eksponering for NO2 og dødelighet vurdert å være adskillig mer usikker enn sammenhengen mellom eksponering for kortvarig eksponering og dødelighet (7).

Nyere store studier, meta-analyser og systematiske kunnskapsoppsummeringer. Det er publisert mange større studier og meta-analyser etter revisjonen av Luftkvalitetskriteriene for NO2 i 2013 (7). I en større studie fra ulike distrikter i Kina ble det funnet at langvarig NO2-eksponering var assosiert med økt dødelighet av luftveissykdommer, med en 3 % økning i dødelighet ved 10 μg/m3 økning i NO2 uten justering for andre komponenter. De årlige NO2-verdiene varierte fra 18 til 78 μg/m3, med en middelverdi på 46 μg/m3 (64). I en annen større kinesisk studie ble det funnet sammenheng mellom NOx-eksponering og total og hjerte- og kardødelighet, med henholdsvis 1,5 og 2,3 % økning ved 10 μg/m3 økning i NOx uten justering for andre komponenter. For total dødelighet ble denne effekten signifikant, og bare litt redusert ved justering for TSP («total suspended particles»). Ved justering for SO2 ble imidlertid ikke effekten lenger signifikant, og det var også tilfelle for effekten på hjerte- og kardødelighet ved justering for både TSP og SO2. I denne studien varierte de årlige NOx-verdiene mellom 19 og 122 μg/m3, med en middelverdi på 50 μg/m (65). I en kinesisk meta-analyse av luftforurensning og dødelighet, ble det fremhevet at beregningene for langvarig eksponering var utilstrekkelige sammenlignet med  kortvarig eksponering (34).

I en større studie fra Italia med over en million deltakere ble det funnet at en langvarig eksponering for NO2, med 10 μg/m3 økning i konsentrasjonen, var assosiert med en 3-5 % økning i total, respiratorisk og hjerteinfarkt dødelighet. Ved justering for nærværet av PM2,5 ble effekten av NO2 på total dødelighet noe redusert, men var fremdeles signifikant. Årsmidlene av NO2 lå fra 13 til 75 μg/m3, med en middelverdi på 44 μg/m3 (66). I en stor enkeltkohort fra Canada med konsentrasjoner fra 9 til 33 μg/m3 i årsmidler, ble det funnet at en 10 μg/m3 økning i årsmidlene var assosiert med 4-5 % økning i risiko for total, hjerte- og kar-, hjerteinfarkt- og respiratorisk dødelighet. Det ble ikke funnet noen sammenheng med hjerneslag. De positive sammenhengene ble funnet ved å undersøke  ulike områder innen enkeltbyer og ikke ved å sammenligne ulike byer. Det synes ikke å være justert for andre luftforurensningskomponenter (67).

I en kunnskapsoppsummering og meta-analyse med hovedvekt på langvarig eksponering for PM2,5 og dødelighet pga. hjerte- og kar- og luftveissykdommer, ble det også observert at en 10 μg/m3 økning i NO2-nivåene, med årsmidler fra 11-46 μg/mi 5 enkeltkohorter (en fast befolkningsgruppe som blir fulgt over tid), var assosiert med en 5,5 % økning i total dødelighet. Her synes ikke estimatene for effekten av NO2 å være justert for andre forurensningskomponenter (68). I en kunnskapsoppsummering og meta-analyse spesielt fokusert på NO2 med flere studier fra Europa, hvor årsgjennomsnittet var 36 μg/m3, ble det funnet at 10 μg/m3 økning i årsmidlene var assosiert med en økning i total, hjerte- og kar- og respiratorisk dødelighet på henholdsvis 4 %, 13 % og 3 %. Analysen inkluderte i tillegg studier fra Asia og Nord-Amerika. Ved justering for nærvær av PM2,5, ble det rapportert om små endringer i risikoestimatene for NO2, men denne vurderingen var imidlertid basert på få studier. Det ble konkludert med at effekten av eksponering for NO2 var nesten like stor som effekten av PM2,5 (69).

I en meta-analyse av den store europeiske ESCAPE-studien (22 kohorter med årsmidler fra 5 til 59 μg/m3 og 21 μg/m3 i Oslo) ble det ikke funnet noen signifikant økning i risiko for total dødelighet assosiert med NO2, og dette synes uforandret etter justering for PM2,5  (70). I en nylig meta-analyse av 28 kohorter med årsmidler fra 20 til 70  μg/m3, hovedsakelig fra Europa og Nord-Amerika, med langvarig eksponering for NO2 og dødelighet, ble det rapportert om 2 %, 3 %, 3 % og 5 % økning i risiko for total, hjerte- og kar-, respiratorisk dødelighet og død av lungekreft. Det påpekes imidlertid at bare i et fåtall av enkelt-kohortene var risikoestimatene for NO2 justert for PM. Det ble derfor understreket at videre studier var nødvendig for å justere for nærværet av andre forurensningskomponenter som korrelerte med konsentrasjonene av NO2. I en annen studie ble det funnet høyest risikoestimat for sammenheng mellom NO2 og dødelighet av lungekreft (71). En slik sammenheng mellom NO2 og lungekreft er også rapportert i en meta-analyse spesielt fokusert på dette (72).

Ulike sentrale rapporter og oppsummerende analyser. I en rapport fra EPA 2016 oppsummeres det at befolkningsstudier støtter positive sammenhenger mellom langvarig eksponering for NO2 og total dødelighet, men at det ikke er tilstrekkelige bevis for en årsakssammenheng (kausalitet). Konklusjonen er mest basert på NO2-konsentrasjoner ved sentrale målestasjoner, men også på beregninger av NO2 ved hjemadressen. Disse sammenhengene vedvarer ved justering for alder, kjønn, røyking, utdannelse og ulike sykdomstilstander, og i begrensete analyser vedvarer de også ved justering for PM2, 5 og «svart karbon». Slike justeringer er imidlertid ikke foretatt i tilstrekkelig grad og er til dels for usikre til å dokumentere at NO2 har uavhengige effekter (12).

Luftveissykdommer

Oppsummering
Langvarig eksponering og luftveissykdommer. Noen befolkningsstudier har vist sammenhenger med utvikling av astma, KOLS, kronisk bronkitt, lungefunksjonsendringer og luftveisinfeksjoner. Det er sterkest holdepunkter for en sammenheng med forekomst av astma, og da først og fremst hos barn. Sammenhengen med astma synes å vedvare ved justering for sosioøkonomiske forhold og røyking hos voksne, og også en del trafikkrelaterte luftforurensningskomponenter. For de andre luftveissykdommene er risikoen for NO2 i mindre grad justert for PM.
Meta-analyser har vist økt risiko på 5-15 % for utvikling av astma ved en økning på 10 μg NO2/m3.  En del befolkningsstudier tyder på sammenheng mellom NO2-eksponering og forekomst av luftveissykdommer/effekter ned mot 20-30 μg/m3 i årsmidler.

Konklusjon: Det er en sannsynlig sammenheng mellom langvarig eksponering for NO2 og astmautvikling. For andre luftveissykdommer som KOLS, bronkitt og luftveisinfeksjoner er sammenhengene mindre dokumentert.

Det er foretatt en rekke studier av langvarig eksponering for NO2 og sammenheng med astmautvikling hos barn og voksne, foruten utvikling av KOLS og andre lungesykdommer. Dette er gjort både ved å studere forekomsten (prevalensen) av sykdommen på et gitt tidspunkt og av antall nye sykdomstilfelle (insidensen) over et gitt tidsrom (år). Det er også foretatt studier av i hvilken grad luftforurensning er relatert til infeksjoner i luftveiene som lungebetennelse og tuberkulose. De senere årene er det kommet studier på ulike hjerte- og karlidelser, som økt blodtrykk, hjerteinfarkt og hjertesvikt, foruten diabetes 2. Det er også holdepunkter for effekter på reproduksjon og ulike fødselsutfall. I rapporten Luftkvalitetskriterier (2013) beskrives mange tidligere befolkningstudier.  Det ble henvist mye til kunnskapsoppsummeringen WHO foretok av NO-studier i 2005 (8).

Astma og allergi. Ved revisjon av luftkvalitetskriteriene i 2013 baserte vi oss hovedsakelig på WHOs rapport fra 2005.   Ni tverrsnittstudier viste sammenheng mellom NO2-eksponering og astmaforekomst, mens fire studier ikke viste noen sammenheng (8). Det var også foretatt flere kohort­studier hvor sammenhengen mellom NO2-eksponering og astma ble studert (8). I ulike nord­- og mellomeuropeiske fødselskohorter (Nederland, Tyskland, Sverige og Norge) ble det i noen tilfeller funnet sammenheng mellom NO2 og astma, piping i brystet eller tørrhoste, men disse effektene var ikke uavhengige av andre komponenter, slik at det ikke var tydelig om økningen av symptomene skyldtes NO2­-eksponeringen eller andre luftforurensnings­komponenter (8). I en norsk studie målte man både innendørs, utendørs og personlig eksponering for NO2, men observerte ingen sammenheng med astmaforekomst (73). I to amerikanske studier (57;74) fant man at NO2 viste sammenheng med astma hos barn. I den ene studien ble det målt konsentrasjoner av NO2 med personlige målere, men ingen andre komponenter ble målt. I den andre studien ble det målt innendørs nivåer. Videre syntes det å være en sammenheng i kohortstudiene mellom høyere NO-konsentrasjoner i hjemmet og forekomst av astma hos små barn. Ingen av studiene kunne imidlertid tilskrive helseeffekten til NO2 alene (8). Samlet sett syntes holdepunktene for en sammenheng mellom langvarig eksponering for NO2 og astma å være sprikende, og behovet for videre studier ble understreket (7).

Nyere meta-analyser og systematiske kunnskapsoppsummeringer. I en meta-analyse av 12 enkeltstudier fram til 2010 med barn fra 0 til 18 år ble det funnet at en økning på 10 μg/m3 var assosiert med 6,8 % økning i risiko for astmautvikling, og 2,6 % for hvesing eller piping i brystet (75). I en annen meta-analyse av barn, med 19 enkeltstudier, ble det funnet en signifikant sammenheng med NO2, med 5 % økning i forekomst (prevalens) og en 14 % økning i nye tilfeller (insidens) ved en årlig økning på 10 μg/m3 NO2 (76). En meta-analyse som fokuserte på innendørs NO2 og bruk av gassovner, viste at en økning på 10 μg/m3 NO2 var assosiert med 22 % og 17 % økning i astma hos barn i husholdninger henholdsvis med og uten gassovner (77).

I en meta-analyse av 18 kohorter fokusert på NO2 ble det funnet en 6 % økning i risiko for forekomst av astma ved en 10 μg/m3 økning og årsmidler mellom 23 og 63 μg/m3  (78). I en samlet studie, med meta-analyse av 4 enkeltkohorter, ble det funnet at en årlig økning på 10 μg/m3 NO2 var assosiert med en 13 % økning i forekomst av astma. Effekten var mer konsistent etter, enn før 4 års alder (79). I en nylig meta-analyse av trafikkrelatert forurensning og astmaforekomst hos barn ble det funnet en 12,5 % økning i risiko ved en årlig økning på 10 μg/m3 NO2, hvor årsmidlene i mange av kohortene som inngikk i analysen lå ned mot 20 μg/m3 (80). En svakhet ved alle disse meta-analysene er at risikoestimatene for NO2 ikke er justert for mulige forstyrrende effekter av andre luftforurensningskomponenter.

I en meta-analyse fokusert på allergisk astma (og en sensitivisering mot ulike allergener i luft), ble det ikke funnet signifikant effekt ved langvarig eksponering av NO2, mens det ble funnet for PM2.5. NO2 hadde imidlertid en sensitiviserende effekt ved påfølgende eksponering for allergener i mat (81).

Ulike sentrale rapporter og oppsummerende analyser. I EPA-rapporten fra 2016 ble det oppsummert at nylige kohortstudier viser konsistente sammenhenger mellom langvarig eksponering for NO2 og astma hos barn. Slike sammenhenger ble funnet ved beregning av NO2-konsentrasjoner ved hjemadressen og ved måling på sentrale målestasjoner, og synes å vedvare både ved justering for røyking og sosioøkonomiske forhold, mens det gjenstår noe usikkerhet med hensyn til justering for ulike forstyrrende trafikkrelaterte luftforurensningskomponenter (12).

KOLS og bronkitt. Revisjon av luftkvalitetskriteriene fra 2013 baserte seg mye på WHOs oppsummering fra 2005. En sammenheng mellom NO2-­eksponering og forekom­sten av bronkitt ble da funnet i 7 studier. I en undersøk­else fra California var NO2 på områdenivå assosiert med bronkitt. I denne undersøkelsen var årsgjennomsnittsnivåer av NO2 mellom 7 og 70 µg/m3. Ved en økning av NO2 på 10 μg/m3 økte forekomsten av bronkitt med 10 %, men når partikler ble inkludert i modellen ble sammenhengen med NO2 betydelig redusert (8). Samlet sett var det forholdsvis få studier, og sammenhengen mellom langvarig eksponering for NO2 og bronkitt/KOLS  syntest å være lite dokumentert (7).

Nyere store studier, meta-analyser og systematiske kunnskapsoppsummeringer. I det europeiske ESCAPE-prosjektet ble det funnet positive, men ikke-signifikante sammenhenger mellom forekomsten av KOLS og langvarig eksponeringen for NO2, men også for enkelte andre forurensningskomponenter (82). I de samme ESCAPE-kohortene ble det funnet positive sammenhenger mellom eksponering for NO2 og også andre forurensningskomponenter og symptomer for kronisk bronkitt, men endringene nådde ikke tilstrekkelig signifikans, og var således ikke konsistente (83). I en nyere meta-analyse rapporteres at en 10 μg/m3 økning av NO2 ved langvarig eksponering var assosiert med en 2,5 % økning i forekomsten av KOLS ved årsmidler ned mot 20 μg/m3 i enkeltkohortene som inngikk i analysen (39).  I disse meta-analysene er ikke risikoestimatene for NO2 justert for andre luftforurensningskomponenter. I en nylig større studie med kvinner fra USA ble det ikke funnet sammenheng mellom eksponering for NO2 og forekomsten av kronisk bronkitt, men for PM10. Hos personer som aldri røykte ble det imidlertid funnet at en 10 μg/m3 økning av NO2 var assosiert med 7 % økning i forekomsten av både kronisk bronkitt og kronisk hoste ved et årsmiddel på 22 μg/m3 (84).

Lungefunksjon, symptomer og luftveisinfeksjoner. Revisjon av luftkvalitetskriteriene i 2013 baserte seg på rapporten som WHO utga i 2005 om effekten av langvarig eksponering for NO2 på lungefunksjon (7;8). WHO rapporterte flere studier som viste en sammenheng særlig hos barn, men også hos voksne ved årsmidler ned mot 20 μg/m3 NO2 (8;85). I en norsk studie med langtidseksponering av skolebarn for trafikk­relatert forurensning ble det også funnet assosiasjon mellom NO2 og redusert lungefunksjon (86). Det var imidlertid ikke mulig å skille mellom betyd­ningen av NO2 og andre komponenter, som PM2,5 i disse studiene.

I tillegg til studier utendørs er det også foretatt studier av NO2 innendørs, siden det i en rekke land benyttes gass for oppvarming og matlaging. I en meta­-analyse av studier som har målt innendørs­ NO2-konsentrasjoner og symptomer hos barn, ble det funnet en økning i forekomst av luftveissymptomer ved en økning av NO2 (8).  Små barn med økt risiko for astma som bodde i hjem med gjennomsnittsnivå over 33 μg NO2/m3 hadde flere dager med piping i brystet, vedvarende hoste og kortpustethet enn barn i hjem med konsentrasjoner lavere enn 10 μg/m3. Lignende sammenhenger ble funnet i flere  studier (8).

Litteraturen vedrørende sammenhenger mellom NO2-eksponering og infeksjoner er begrenset og usikker. WHO oppsummerte i 2005 at forekomsten av luftveisinfeksjoner ikke var assosiert med nivåer av NO2 innendørs basert på en stor europeisk studie (8). I en nyere studie fra 2019 rapporteres at langvarig eksponering for NO2 viser en sammenheng med dødelighet av lungebetennelse hos eldre (87).

Nyere meta-analyser og systematiske kunnskapsoppsummeringer. I det europeiske ESCAPE-prosjektet ble det funnet at luftforurensning var assosiert med små endringer i lungefunksjon. Disse sammenhengene ble funnet både hos barn og voksne. Selv om endringene var små på populasjonsnivå, var de assosiert med økt forekomst av redusert lungefunksjon. Dette gjaldt for flere forurensningskomponenter, inkludert NO2 og PM2.5. Årsmidlene av NO2 i enkeltkohortene lå mellom 14 og 29 μg/m3 (88;89). I en meta-analyse av 13 enkeltstudier ble det funnet at langvarig eksponering var assosiert med  en 7 % økning hos barn med litt lavere lungefunksjon ved en 10 μg/m3 økning av NO2. Årsmiddelet for alle studiene i meta-analysen lå på 40 μg/m3 NO2 (90). En svakhet ved disse studiene er at estimatet for NO2 bare delvis var justert for nærværet av andre forurensningskomponenter.

Kreft. Revisjon av luftkvalitetskriteriene i 2013 baserte seg på WHOs oppsummering fra 2005. Sammenhengen mellom NO2 og forekomst av kreft var undersøkt i en svensk, dansk, norsk og en stor amerikansk studie. Selv om man fant positive sammenhenger i den norske og svenske studien, manglet analyser hvor andre komponenter ble inkludert. I den amerikanske studien ble betydningen av NO2 borte når PM2,5 ble inkludert i analysen (8).

Nyere meta-analyser, systematiske kunnskapsoppsummeringer og rapporter. En nylig kunnskapsoppsummering og meta-analyse basert på 20 enkeltstudier, viste 4 % økning i lungekreft med en 10 μg/m3 økning i langvarig eksponering for NOmed årsmidler fra 10 til 50  μg/m3 i enkeltstudiene (72). I denne analysen var ikke risikoestimatene for NO2 justert for andre luftforurensningskomponenter. En annen meta-analyse viste at langvarig 10 μg/m3 økning av NO2 og benzen var assosiert med henholdsvis 21 % og 64 % økning i forekomsten av barneleukemi (91). Heller ikke her regnes NO2 å være direkte involvert, men er i stedet en markør for trafikkrelatert benzen som er kjent for å utløse barneleukemi. EPA (2016) beskriver at det er støttende, men ikke tilstrekkelig kunnskap til å konkludere med en årsakssammenheng mellom NO2 og kreft (12).

Hvorvidt NO2 kan bidra til kreftutvikling eller kun er en indirekte indikator på kreftfremkallende stoffer i luftforurensning, er fremdeles uavklart.

Nyere store studier. I en større studie fra USA ble det funnet konsistente konsentrasjonsavhengige sammenhenger mellom nivåene av NO2 og forekomsten av tuberkulose, med 27 % og 42 % økning i risiko ved årsmidler på henholdsvis 30 -35 μg/m3 og 35- 80 μg/m3, sammenlignet med områder hvor konsentrasjonene var lave (0,6 - 19 μg/m3). Ved inkludering av flere luftforurensningskomponenter i modellen var effekten av NO2 ikke lenger signifikant, men konsentrasjons-responsmønsteret ble beholdt (92).

Hjerte- og karsykdommer

Oppsummering
Langvarig eksponering og hjerte- og karsykdommer. Nylige studier har vist sammenhenger mellom langvarig eksponering for NO2 og utvikling av  hjertesvikt, økt blodtrykk, og spesielt hjerteinfarkt. Disse sammenhengene vedvarte etter justering for sosioøkonomiske forhold, ulike sykdomstilstander, og i få tilfeller støy. Det er ikke tilstrekkelig justert for forstyrrende, trafikkrelaterte komponenter, og det er uklart hvilke konsentrasjonsområder av NO2 som inngår i studiene.

Konklusjon: Det er en støttende, men ikke tilstrekkelig dokumentasjon for at en langvarig eksponering for NO2 har en sammenheng med utvikling av hjerte- og karsykdom. Sammenhengene er svakere dokumentert enn for astmautvikling.

Ved forrige revisjon av luftkvalitetskriteriene (2013) var det svake holdepunkter for at langvarig eksponering av NO2 var forbundet med hjerte- og karsykdommer (7;8). En tidlig meta-analyse viste ingen sammenhenger mellom NO2-eksponering og samlet forekomst av hjerte- og karsykdommer, men bare for PM10 (93).

Nye store studier og meta-analyser. Nyere befolkningsstudier har fokusert på langvarig eksponering for luftforurensning, og mulige sammenhenger med ulike hjerte- og karlidelser som hjerteinfarkt, hjerneslag, arrytmier, hjertesvikt og økt blodtrykk. Studiene har for det meste fokusert på sammenhenger med PM2,5 og inkluderer sjeldnere NO2 (94). Det finnes få meta-analyser av sammenhenger mellom langvarig NO2-eksponering og  hjerte- og karsykdommer. I en meta-analyse ble det funnet at en langvarig økning av NO2 (10 μg/m3) var assosiert med 3,4 % økning av blodtrykk (hypertensjon) (95). I en annen meta-analyse ble det funnet en signifikant sammenheng med diastolisk blodtrykk (blodtrykk under hjertets hvilefase), men ikke totalt blodtrykk (96). Det ble ikke justert for forstyrrende effekter av andre luftforurensningskomponenter i noen av analysene.

En stor europeisk studie (ESCAPE), med meta-analyse av 11 kohorter, viste positive, men ikke-signifikante sammenhenger mellom langvarig eksponering for NO2 og hjerteinfarkt/iskemisk hjerte- og karsykdom, mens det ble observert signifikante sammenhenger for PM2,5 (97). Det er kommet en del andre kohortstudier som i varierende grad viser sammenhenger mellom langvarig eksponering for NO2 og hjerteinfarkt, hjertesvikt, og diverse biomarkører for hjerte- og karsykdommer. Flere av disse studiene har også justert for andre luftforurensningskomponenter, og viser ulik grad av signifikans avhengig av hjerte-kareffekten som studeres (98-101).

Ulike sentrale rapporter og oppsummerende analyser. EPA oppsummerte i 2016 kunnskapsstatusen for langvarig eksponering for NO2 og utvikling av hjerte- og karsykdommer, hovedsakelig basert på studier fra USA. Det vises til mange studier med positive sammenhenger, både ved NO2-nivåer på hjemadresse og på sentrale målestasjoner. Sammenhengene vedvarte ved justering for alder, kjønn, sosioøkonomiske forhold, ulike sykdomstilstander, og i noen få tilfeller støy. Studiene er imidlertid ikke tilstrekkelig justert for andre forstyrrende trafikkrelaterte faktorer, nærhet til vei eller stresstilstand. Samlet sett beskriver EPA 2016 at befolkningsstudier tyder på støttende, men ikke tilstrekkelige bevis for at langvarig eksponering for NO2 forårsaker hjerte- og karsykdom (12).

Diabetes

Oppsummering
Langvarig eksponering og diabetes. Befolkningsstudier kan indikere at luftforurensning, og også NO2, bidrar til utvikling av diabetes type 2. Sammenhengen vedvarte ved justering for ulike forstyrrende faktorer, men er ikke tilstrekkelig justert for trafikkrelaterte komponenter som svevestøv (PM).

Konklusjon: Det er støttende, men ikke tilstrekkelige holdepunkter for sammenheng mellom diabetes og NO2.

I de siste årene er det kommet studier som tyder på at luftforurensning bidrar til økt forekomst av diabetes type 2, som også er forbundet med evnen til å gi betennelsesreaksjoner, metabolske endringer (fedme) og evnen til å utvikle hjerte- og karsykdom. Flere meta-analyser av befolkningsstudier indikerer at langvarig eksponering for luftforurensning, inkludert NO2, er assosiert med diabetes type 2 (47;102-104). For NO2 økte risikoen fra 2 til 13 % ved en økning på 10 µg/m3. Sammenhengene ble funnet for NO2-konsentrasjoner på hjemadresse og målestasjoner i nærheten, og vedvarte etter justering for alder, kjønn, sosioøkonomiske forhold, ulike sykdomstilstander, og til en viss grad for trafikkrelaterte luftforurensingskomponenter, nærhet til vei, stresstilstand, og i noen tilfeller støy (12). Årsmidlene for NO2 ligger fra 15 til 42 µg/m3 (104) og fra 15 til 60 µg/m3 (103) i enkeltkohortene som inngikk i meta-analysene.

Nevrologiske effekter

Oppsummering
Langvarig eksponering og nevrologiske effekter.  Befolkningsstudier kan indikere at luftforurensning, og også NO2, bidrar til utvikling av nevrologiske sykdommer som autisme hos barn. Foreløpig kan det ikke trekkes noen konklusjoner for nevrodegenerative sykdommer som Parkinson, og ytterligere studier er påkrevet for alle typer nevrologiske effekter.  

Konklusjon: Det er mulige, men ikke tilstrekkelige holdepunkter for sammenheng mellom nevrologiske effekter hos barn og NO2.

Det er kommet en del studier som tyder på sammenhenger mellom langvarig eksponering for luftforurensning inkludert NO2 og utvikling av nevrologiske sykdommer både tidlig og sent i livet. I en meta-analyse som studerer eksponering under svangerskapet, inkluderes også eksponering av barn etter fødsel. Det ble observert sterkest sammenhenger mellom NO2 og utvikling av autisme ved eksponering etter fødsel, med en risikoøkning på 2,7 % ved 10 µg/m3 økning av NO2, men dette er bare basert på to studier (105). Det studeres også om luftforurensning, inkludert NO2 har effekter på nevrodegenerativ sykdom, som Parkinson. Foreløpig kan det ikke trekkes noen konklusjoner rundt dette, og ytterligere studier er påkrevet (106).

Reproduksjon- og utviklingseffekter

Oppsummering
Langvarig eksponering og reproduksjon og utviklingseffekter. Det er flere studier av NO2-eksponering som kan tyde på sammenheng med fødselsutfall som lengde og vekt, mens effekter på fruktbarhet, misdannelser og funksjonsforstyrrelser etter fødsel er mindre dokumentert.  Det er få av disse studiene som er tilstrekkelig justert for effekter av andre trafikkrelaterte forurensningskomponenter.

Konklusjon: Befolkningsstudier viser støttende, men ikke tilstrekkelig dokumentasjon for sammenhenger mellom NO2-eksponering og enkelte fødselsutfall, som lengde og vekt.

I de senere år er det kommet adskillige befolkningsstudier relatert til 1) Fruktbarhet (fertilitet), reproduksjon og graviditet 2) Fødselsutfall 3) Tidlig utvikling etter fødsel (postnatal).

Fruktbarhet (fertilitet), reproduksjon og graviditet. Det er publisert to meta-analyser på sammenhengen mellom langvarig eksponering for luftforurensning og for høyt blodtrykk og svangerskapsforgiftning hos mor (107;108). I den første analysen ble det beregnet 8 % økning for svangerskapsforgiftning ved en økning på 10 µg/m3 (107), mens i den andre analysen ble det beregnet 20 % økning i risikoen ved en økning på 10 µg/m3 (108). Meta-analysene inkluderer imidlertid for få studier til at de er konkluderende. De fleste, men ikke alle studiene er justert for forstyrrende faktorer som mors alder, vekt, diabetes, sosioøkonomisk status, etnisitet og røyking.  Sammenhengen med NO2 er stort sett ikke justert for andre trafikkrelaterte komponenter og mulige interaksjoner mellom flere komponenter.

EPA 2016 beskriver at nyere befolkningsstudier viser signifikante sammenhenger med svangerskapsforgiftning, men at variasjon i diagnosene kompliserer studiene. Det er begrenset med studier med varierende resultater på fruktbarhet, samt kvalitet og mengde av sædceller. Studiene av svangerskapsforgiftning og fruktbarhet er justert for forstyrrende faktorer som alder, røyking, diabetes og sosioøkonomi, men er ikke justert tilstrekkelig for trafikkrelaterte luftforurensningskomponenter (12).

Fødselsutfall. Dette inkluderer lengde og vekt av foster ved fødsel, og ulike fosterskader.  En kanadisk studie fra 2008 fant at eksponering for NO2 var assosiert med redusert fødselsvekt, men betydningen av ulike komponenter var ikke inkludert. En meta-analyse av 4 spanske kohorter viste sammenheng mellom NO2-eksponering og for tidlig fødsel. Det ble funnet signifikante sammenhenger i annet trimester for mødre som befant seg mer enn 15 timer ved bosted per døgn (109). I en meta-analyse av sammenhenger mellom langvarig eksponering og misdannelser hos fosteret ble det funnet en risikoøkning på 8 % ved en økning på 10 µg/m3 NO2 for innsnevring av aorta (110). Konsentrasjonene av NO2 som inngikk i analysene lå mellom 17 og 39 µg/m3 (109), og 12 og  46 µg/m3 (110). Ingen av meta-analysene var justert for andre trafikkrelaterte faktorer.

EPA 2016 oppsummerer at det er sterkest holdepunkter for sammenheng mellom vektreduksjon ved fødsel og NO2-eksponering. Det er generelt støttende, men ikke helt konsistente studier for at NO2 er assosiert med hodeomkrets på fosteret, og foster- og fødselslengde. Disse sammenhengene ble funnet med NO2 beregnet ved hjemadressen eller målinger på sentrale målestasjoner. Sammenhengene vedvarte ved justering for mors alder, sosioøkonomiske forhold, røyking, alkoholbruk og årstid for fødsel. Det var varierende funn for studier på «for tidlig fødsel», misdannelser og tidlig død. Befolkningsstudiene er ikke tilstrekkelig justert for andre trafikkrelaterte forurensningskomponenter (12).

Tidlig utvikling etter fødsel (postnatal). Det er ikke noen klar konsensus om eksponering av fostre under svangerskapet for luftforurensning kan bidra til utvikling av astma hos barn fra fødsel til 14 års alder. I en meta-analyse av tidlig eksponering (under svangerskapet) for luftforurensning, ble det imidlertid funnet risikoøkning på 7 % for astma hos barn fra 0 til 6 år ved en økning på 10 µg/m3 NO2. Meta-analysen inkluderte et begrenset antall studier (111).  En annen meta-analyse fant en sammenheng mellom NO2-eksponering under svangerskapet og forekomst av autisme hos barn, med en risikoøkning på 30 % ved en økning på 10 µg/m3 NO2. Analysen baserte seg på få studier (105).  I de to meta-analysene er det ikke tilstrekkelig justert for andre trafikkrelaterte forurensningskomponenter.

EPA 2016 sier ikke noe om utvikling av astma etter fødsel ved NO2-eksponering i svangerskapet, men legger vekt på kognitiv utvikling etter fødsel. Det oppsummeres at mange nylige befolkningsstudier kan tyde på effekter på oppmerksomhet, motoriske funksjoner og emosjonelle responser. Disse sammenhengene er konsistente med NO2 i inneluft, men ikke med NO2 i uteluft hverken på hjemadressen eller på skolen. Sammenhengene i inneluft vedvarte ved justering for sosioøkonomiske forhold, og i en studie for støy (12).  Det er ikke tilstrekkelig justert for røyking, stress og andre trafikkrelaterte forurensningskomponenter.

Konsentrasjons-responssammenhenger i befolkningsstudier

Oppsummering
Konsentrasjons-responssammenhenger i befolkningsstudier. Det foreligger forholdsvis få studier av konsentrasjons-responssammenhenger både ved kortvarig og langvarig eksponering for NO2, og for ulike helseutfall som dødelighet og forverring og utvikling av astma. En slik konsentrasjons-responskurve kan være lineær eller ikke-lineær, og den kan eventuelt ha en terskelverdi for effekt. Dette er av stor betydning for risikovurderingen.
Kortvarig eksponering. Ulike data indikerer at hyppigheten av legevaktbesøk for astmaanfall øker lineært mellom 21 og 70 μg/m3 for kortvarig (1-times NO2 maksimumskonsentrasjoner) eksponering. For dødelighet etter kortvarig eksponering synes det også å være lineære sammenhenger. Det har vært vanskelig å etablere en nedre grense for effekt, men økninger i risiko for astma og dødelighet kan synes å opptre ned mot 50-100 μg NO2/m3 (timesmiddel) og 20-50 μg NO2/m3 (døgnmiddel).
Langvarig eksponering. Det er kommet nye studier som tyder på sammenheng med økt forekomst av astma og total og årsakspesifikk dødelighet ved langvarig eksponering for lave konsentrasjoner av NO2, ned mot 20 μg/m3. Det er imidlertid fremdeles usikkert om det er NO2 i seg selv eller andre assosierte kompo­nenter, som er viktigst for å utløse de observerte helseeffektene.

Sammenhengen mellom nivået av NO2 i luften og skadelige helseeffekter kan beskrives med en konsentrasjons-responskurve. Hvilken form konsentrasjons-responskurven for NO2 har for ulike helseeffekter er svært viktig for å tallfeste hvilken effekt eksponeringen kan ha for folkehelsen.  Et hovedspørsmål er om konsentrasjons-responsforløpet er lineært over hele konsentrasjonsspennet eller har en annen form. Et annet hovedspørsmål er om det finnes en terskelverdi for effekt, hvor lave konsentrasjoner med NO2 ikke gir helseeffekter og befolkningen da er beskyttet. Videre om formen på konsentrasjons-responskurven og terskelverdien (se figur 1 i Luftkvalitet, helseeffekter og regelverk) varierer med hvilken helseeffekt som studere

Karakterisering av konsentrasjons-responsforløpet for NO2 i befolkningsstudier er vanskelig pga få studier som ser på effekter ved lave konsentrasjoner, mulige forstyrrende forurensningskomponenter og betydningen av andre risikofaktorer. Ulike individer kan også respondere forskjellig ved at terskelen for effekt varierer fra person til person pga genetiske forskjeller eller ulik forutgående sykdom. Det kan derfor være vanskelig å demonstrere en terskel på populasjonsnivå. Generelt foreligger et begrenset antall studier av konsentrasjons-responsforløpet for NO2, og færre enn for PM2,5. Det er også mindre data for langvarig enn kortvarig eksponering av NO2. Ved risikoberegninger for luftforurensning har en hovedsakelig benyttet dødelighet, og vi har funnet få slike studier som sier noe om konsentrasjons-responsforløpet for NO2. Det er imidlertid bedre dokumentasjon for at NO2-eksponering er årsaksmessig forbundet med forverring og utvikling av astma enn for dødelighet. Det er derfor her lagt vekt på å identifisere studier som kan si noe om konsentrasjons-responsforløp på astma.  For andre endepunkter, som KOLS og hjerte- og karsykdommer, foreligger mindre informasjon og større usikkerhet om årsakssammenhenger.

Kortvarig eksponering

Konsentrasjons-responsfunksjoner for luftveissykdommer. I en tidlig amerikansk befolkningsstudie beskrives en mulig terskel for effekt ved cirka 40 μg/m3 for NO2-døgnmiddel [29]. EPA 2016 oppsummerte  kunnskapen om konsentrasjonsforløpet for NO2 eksponering og beskrev at nyere studier fra USA indikerer lineære sammenhenger mellom kortvarig eksponering for NO2 og legevaktbesøk for astma hos barn. For 1-times maksimum NO2-konsentrasjoner er det funnet økte risikoestimater mellom 53 og 343 μg/m3. Ved bruk av andre beregningsmodeller ble det funnet økt legevaktbesøk ved lavere NO2 konsentrasjoner for 1-times NO2 maksimumskonsentrasjoner (21 -70 μg/m3) midlet over 3 dager (12).

Konsentrasjons-respons funksjoner for total dødelighet i befolkningsstudier. De fleste studier ved kortvarig eksponering angir bare et risikoestimat ved en gitt økning i konsentrasjonen av NO2, og har ikke studert konsentrasjons-responssammenhenger. I enkelte studier er imidlertid konsentrasjons-responskurven for sammenhengen mellom kortvarig eksponering for NO2, og dødelighet undersøkt. I en mindre studie med en samlet analyse av 9 byer i Europa (APHEA II) ble det rapportert om en tilnærmet lineær konsentrasjons-responssammenheng fra ca 50 til 250 μg NO2/m3 (timesmiddel)(22). I en studie av 5 asiatiske byer ble det observert en tilnærmet lineær sammenheng mellom risiko for total dødelighet og nivåer av NO2 fra ca 50 til 120/200 μg/m3 (døgnmidler)(30). En stor studie fra Kina viste en tilnærmet lineær konsentrasjons-responssammenheng for NO2-nivåer mellom ca. 25 til 100 μg/m3 (døgnmidler) for total, kardiovaskulær og respiratorisk dødelighet (112).

Selv om det finnes et begrenset antall studier av konsentrasjons-responsforløpet for dødelighet ved kortvarig eksponering, kan de eksisterende studiene tyde på lineære sammenhenger ved relativt lave konsentrasjoner. Det har vært vanskelig å etablere en nedre grense for effekt, men økninger i risiko for dødsfall kan synes å opptre ned til 50-100 μg NO2/m3 (timesmiddel) og fra 40 μg NO2/m3 (døgnmiddel). Dødeligheten synes relatert til både timesmidler og døgnmidler av NO2, men i nyere befolkningsstudier er det mest data for døgnmidler.

Langvarig eksponering

Konsentrasjons-responsfunksjoner for luftveissykdommer. EPA 2016 konkluderte med at det ikke foreligger tilstrekkelig informasjon til å si noe om formen på konsentrasjons-responsforløpet mellom langvarig NO2-eksponering og astmautvikling. Én studie kan tyde på lineære konsentrasjons-responssammenhenger ned til lave konsentrasjoner med årlige verdier mellom 3,4 og 46 μg/m3, mens en annen studie ikke viste slik sammenheng. Selv i studien som viste sammenheng var det usikkerhet i analysemetoden. Det er også rapportert om lineære sammenhenger med årlige gjennomsnitt av NO2-verdier og astmasymptomer hos barn, kronisk bronkitt og sykehusinnleggelser for astma hos voksne. Disse sammenhengene kan muligens ikke tilskrives langvarig eksponering for NO2, men heller reflektere sammenhenger med kortvarig eksponering (12).

Konsentrasjons-responsfunksjoner for dødelighet. Kunnskapen om konsentrasjons-responskurver er basert på få studier, og de er i liten grad justert for andre forurensningskomponenter. En studie fra Oslo viste konsistente effekter med økt total dødelighet, og dødelighet av KOLS, hjerte- og karsykdommer og lungekreft, ved økende NO2-konsentrasjoner for begge kjønn og ulike aldersgrupper. For aldersgruppen mellom 51 og 70 år synes den totale dødeligheten å øke for NO2-nivåer over 40 μg/m3, mens aldersgruppen mellom 71 og 90 år synes å ha en lineær effekt mellom 20 og 60 μg/m3. Effekten på dødelighet av KOLS var uten terskeleffekter, mens det for dødelighet av hjerte- og karsykdom og lungekreft synes å foreligge terskeleffekter (61). En studie fra Roma indikerte et lineært kurveforløp også under 20 μg/m3, men i dette lave konsentrasjonsområdet var usikkerheten stor (66). En studie fra København viste signifikante, nesten lineære konsentrasjons-responssammenhenger for dødelighet. Den gjennomsnittlige konsentrasjonen i studien lå på 17 μg/m3 (113). I et stort WHO-prosjekt (HRAPIE) ble det anbefalt at konsentrasjons-responskurven ved langvarig eksponering for NO2 og dødelighet skulle beregnes for konsentrasjoner over 20 μg/m(10;114).

Konsentrasjons-responsvurderinger foretatt av EPA

EPA 2016 oppsummerte kunnskapen om NO2-eksponering og konsentrasjons-responssammenhenger med ulike helseutfall, og vektla mest formen på kurven ved lave konsentrasjoner. Det konkluderes at formen på konsentrasjons-responskurver er bedre kartlagt for kortvarig enn langvarig eksponering, og bedre for sykelighet enn dødelighet. Videre er det bedre kunnskap om luftveissykdommer, og spesielt astma, enn hjerte- og karsykdommer. Kontrollerte kliniske studier er avgjørende for klassifiseringen av kortvarig NO2-eksponering som en positiv årsaksfaktor i forverring av astma. Likevel vurderte EPA at de gir mindre kunnskap enn befolkningsstudier om formen på konsentrasjonskurven i lave konsentrasjoner.

Risikovurderinger foretatt av Verdens helseorganisasjon (WHO) og det amerikanske miljøvernbyrået (EPA)

Oppsummering
Risikovurderinger av WHO og EPA. Verdens helseorganisasjon (WHO) har ikke gjort noen nye vurderinger siden 2005, men nye retningslinjer er under arbeid. Ved forrige revisjon av retnings­linjene for NO2 ble verdiene fra tidligere vurderinger på 200 μg/m3 for timesmiddel og 40 μg/m3 for årsmiddel beholdt. EPA 2016 har fastslått at det er en årsakssammenheng mellom forverring av astma og kortvarig NO2-eksponering, basert både på befolkningsstudier og eksperimentelle data. For langvarig NO2-eksponering har EPA 2016 fastslått at det er en sannsynlig sammenheng med astmautvikling. Studier av både kortvarig og langvarig NO2-eksponering støtter en mulig sammenheng med effekter på total dødelighet, men dette er ikke tilstrekkelig dokumentert. EPA foreslår imidlertid ikke spesifikke retningslinjer for NO2.

Verdens helseorganisasjon (WHO) beholdt i 2005 retnings­linjene for NO2-verdiene fra tidligere vurderinger på 200 μg/m3 for timesmiddel og 40 μg/m3 for årsmiddel (8;115). WHO la vekt på eksperimentelle, kliniske data i sine helsevurderinger av korttidseksponering for NO2. Mens friske individer får symptomer først ved konsentrasjoner på 1880 μg­/m3 (1­ times eksponering), blir astmatikere og KOLS-pasienter påvirket ved konsen­trasjoner fra 376 til 560 μg­/m3 med økt luftveis­reaktivitet. Disse verdiene brukte WHO med en usikkerhetsfaktor på 2 i fastsettelse av retningslinjen. WHO foreslo ikke en retningslinje for 15 minutter eksponering.           

WHO (2005) baserte seg i fastsettelse av luftkvalitetskriterier for langtidseffekter (år) hovedsakelig på befolkningsstudier. Det var i liten grad justert for ulike forstyrrende faktorer i disse studiene. Videre oppsummerte WHO at studier av NO2 i uteluft synes å vise sammenhenger mellom årsmidler av NO2 fra 50­ til 75 μg/m3 og endringer i luftveissymptomer og lungefunksjon hos barn. Disse studiene ble understøttet av studier i inneluft. WHO henviste til at langvarig eksponering i dyreforsøk kan gi patologiske endringer i lungene og også redusere forsvaret mot mikrober, selv om disse studiene ikke direkte ble brukt i risikovurderingen.

Det amerikanske miljøvernbyrået (US-Environmental Protection Agency (EPA)) publiserte en omfattende vurdering av NO2-eksponering og mulige helseeffekter i 2016.  De klassifiserte i hvilken grad det forelå tilstrekkelig bevis for en sammenheng med ulike helseutfall, se tabell 1 som er basert på tabell fra EPA 2016. I denne risikovurderingen integreres kunnskapen fra befolkningsstudier, kontrollerte kliniske studier og dyrestudier. For flere av helseutfallene er holdepunktene for årsakssammenhenger styrket i forhold til forrige litteraturgjennomgang foretatt av EPA i 2008. For luftveiseffekter, og spesielt forverring av astma, fastslo EPA i 2016-rapporten en positiv årsakssammenheng ved kortvarig eksponering for NO2, mens det for langvarig eksponering ble fastslått en sannsynlig sammenheng. Tabellen viser også en klassifisering av kortvarig og langvarig eksponering for NO2 og effekter på hjerte- og karsykdom og total dødelighet. For langvarig eksponering oppsummeres også holdepunktene for effekter på reproduksjon, utviklingsforstyrrelser og kreft (12). EPAs rolle er ikke å foreslå retningslinjer, derfor er ikke det gjort for NO2.

Tabell 1. Mulige årsakssammenhenger mellom NO2 -eksponering og helseeffekter (basert på EPA 2016). Årsakssammenhenger er klassifisert i 4 kategorier: Sikker sammenheng, Sannsynlig sammenheng, Støttende, men ikke tilstrekkelig bevis for sammenheng og Utilstrekkelig bevis

Varighet av eksponering og helseeffekt

Årsakssammenheng 

Kortvarig eksponering 

 

Luftveiseffekter - astma 

Ja, positiv 

Hjerte-kareffekter 

Støttende, men ikke tilstrekkelig bevis

Total dødelighet 

Støttende, men ikke tilstrekkelig bevis

Langvarig eksponering

 

Luftveiseffekter 

Sannsynlig

Hjerte-kareffekter 

Støttende, men ikke tilstrekkelig bevis

Reproduksjon- og utviklingseffekter 

 

     Fertilitet, reproduksjon og graviditet 

Utilstrekkelig bevis

     Fødselsutfall 

Støttende, men ikke tilstrekkelig bevis

     Utviklingsforstyrrelse etter fødsel 

Utilstrekkelig bevis

Total dødelighet 

Støttende, men ikke tilstrekkelig bevis

Vurderinger og fastsettelse av luftkvalitetskriterier for nitrogendioksid

Oppsummering

Folkehelseinsituttet og Miljødirektoratet har i 2019/2020 foretatt en vurdering av det helsefaglige grunnlaget for å revidere luftkvalitetskriteriet for NO2. Disse vurderingene er delvis basert på vurderinger av WHO og EPA, men inkluderer også nyere studier. Fastsettelsen av luftkvalitetskriterier for kort tid (15 minutter og 1 time) er mest basert på kontrollerte, kliniske forsøk med astmatikere, mens luftkvaliteteskriterier for lang tid (år) baseres på befolkningsstudier.

Kortvarig eksponering (timesmiddel). For astmatikere  tyder data på at kortvarig eksponering (opptil 4 timer) for NO2 i intervallet 94- 376 μg/m3 kan utløse reduksjon i lungefunksjon eller andre luftveisresponser. Ved bruk av en usikkerhetsfaktor på 3-4 som både tar hensyn til at responsen kan variere blant astmatikere og at sikkert observerbart effektnivå ligger opp mot 376 µg/m3, innebærer dette et luftkvalitetskriterium for NO2 på 100 µg/m3 (timesmiddel). Dette luftkvalitetskriteriet vil beskytte nesten alle astmatikere, selv de med høy følsomhet.  Foreliggende befolkningstudier med kortvarig NO2-eksponering  tyder også på forverret astmasykdom. Dette støtter ytterligere opp om det tidligere luftkvalitetskriteriet, og kriteriet beholdes derfor på 100 µg/m3 (timesmiddel).

Kortvarig eksponering (15 minutter).  Kriteriet er basert på kontrollerte kliniske studier av astmatikere hvor effekten av eksponering i kort tid (5-30 minutter) synes å inntre  et sted i konsentrasjonsområdet 300-3000 µg NO2/m3. Disse studiene er usikre og ga sprikende resultater. Den laveste eksponeringen var i en veitunnel, og ikke en ren NO2-eksponering. Derfor valgte vi heller å bruke de studiene som ga responser av «renere» NO2-eksponering som var fra rundt 500 µg/m3 i 30 minutter. Siden mange av studiene viste små effekter og eksponeringstiden ofte var lenger enn 15 minutter, brukte vi en usikkerhetsfaktor på noe under 2.  Luftkvali­tetskriteriet for svært kort eksponeringstid (15 minutter) er ikke endret og beholdes på 300 µg/m3.

Langvarig eksponering (årsmidler). Ved  forrige revisjon av luftkvalitetskriteriene for NO2 i 2013 ble kriteriet for langvarig ekspone­ring med årsmiddel på 40 μg/m3 beholdt, og var lik WHOs­ retningslinje fra 2000 og 2005. Enkelte nye studier tyder på sammenheng med forekomst av astma og total og årsakspesifikk dødelighet ned mot 20-30 μg/m3 i årsmidler. Det er fremdeles noe usikkert hvor mye av helseeffektene ved slike lave nivåer som skyldes NO2 alene. Vår vurdering er imidlertid at studier med kortvarig eksponering for NO2, som viser sammenheng med forverring av astma ned mot 20 til 30 μg­/ m3 NO2 i døgnmiddel, også støtter at luftforurensningskriteriet for årsmiddel bør senkes. Befolkningsstudier med kortvarig eksponering (døgn) er bedre kontrollert for forstyrrende effekter av andre komponenter. Luftkvalitetskriterier for langvarig eksponering fastsettes derfor til 30 µg/m3.

Konklusjon: Samlet sett vurderer Folkehelseinstituttet og Miljødirektoratet at luftkvalitetskriteriene for kortvarig (15 minutter, 1 time) NO2-eksponering beholdes uforandret, mens luftkvalitetskriteriet for langvarig (årsmidler) eksponering settes til 30 μg/m3. På dette grunnlaget fastsettes luftkvalitetskriterier for NO2 til:

300 µg/m3 i 15 minutter
100 µg/m3 i 1 time
30 µg/m3 som årsmiddel

Folkehelseinstituttet og Miljødirektoratet har i 2019/2020 revidert luftkvalitetskriteriet for NO2 (7). FHI har gått igjennom litteratur inkludert rapporter fra WHO og EPA som beskriver helseeffekter av NO2 ved både befolkningsstudier og kliniske studier. For vurdering av luftkvalitetskriterier for kortvarig eksponering har FHI lagt mest vekt på kliniske studier, mens for langvarig eksponering har vi brukt befolkningsstudier. I tillegg har FHI vurdert eksperimentelle studier i dyr og cellekulturer for å vurdere en årsakspesifikk sammenheng mellom eksponering og helseeffekt. Miljødirektoratet har oppdatert delen om  "Kilder og luftforurensningsnivåer av nitrogendioksid". FHI og Miljødirektoratet har sammen basert på litteraturgjennomgangen fastsatt luftkvalitetskriteriene for NO2.

Fastsettelse av luftkvalitetskriterier

Kortvarig eksponering (timesmiddel). Ved revisjonen av luftkvalitetskriteriene i 2013 ble kriteriet for kortvarig ekspone­ring med timesmiddel på 100 μg/m3 beholdt. Vår vurdering er fortsatt at kriteriet skal være 100 μg/m3.

Fastsettelse av kriteriet i 2013 var hovedsakelig basert på kliniske forsøk med friske personer og astmatikere under kontrollerte betingelser.  I litteraturen var det mest overbevisende data for effekter på KOLS-pasienter, individer med kronisk bronkitt og spesielt astmatikere fra 376 til 560 μg/m3. I tillegg finnes det data som kan tyde på reduksjon i lungefunksjon eller andre luftveisresponser i konsentrasjonsområdet 94- 376 μg/m3. Alle individene  i disse studiene hadde mild eller moderat grad av sykdom. Det ble også henvist til meta-analyser (14;15) som var kritiske til datagrunnlaget og vurderingene til WHO, og som begrunnet dette med manglende konsentrasjons-responssammenhenger og at de registrerte effektene var små og forbigående og ikke hadde tilstrekkelig klinisk relevans. Vi brukte likevel 376 μg/m3 som den laveste konsentrasjon som ga observerbar effekt og inkluderte en usikkerhetsfaktor på 3-4. Ved bruk av en slik faktor antok vi at også spesielt følsomme individer med alvorlig astma beskyttes. Ved vurderingen i 2013 ble det fremhevet at befolkningsstudier støttet opp om forverring av astma ved korttidseksponering (døgnverdi) for lave konsentrasjoner NO2.

Ved denne revisjonen av luftkvalitetskriteriene er det ikke kommet nye kliniske studier som forandrer våre tidligere vurderinger. Det er imidlertid kommet mange flere befolkningsstudier og også meta-analyser som tyder på at NO2-eksponering kan gi forverret astmasykdom, ned mot timesmidler på  70-100 μg/m3 og døgnmidler på 20-30 μg/m3. Det ansees videre at det nå er tilstrekkelig vist i forskjellige typer studier at det er en årsakssammenheng mellom NO2-eksponering og forverring av astma. Dette betyr også at sammenhengen som er observert mellom NO2 -eksponering og forverring av astma i befolkningsstudier selv ved moderate konsentrasjoner skyldes NO2  og ikke andre luftforurensningskomponenter, som PM2,5 (12). Det finnes imidlertid fremdeles få studier hvor effekten av NO2 -eksponeringer er justert for ultrafine partikler. Det er derfor ikke helt utelukket at noen av helseeffektene kan skyldes disse partiklene. Vi velger av den grunn ikke å benytte befolkningstudiene til fastsettelse av luftkvalitetskriteriene for én time, siden de ikke er fullstendig kontrollert for alle andre komponenter og hovedsakelig er midlet over ett døgn.

Ut ifra disse vurderingene anser Folkehelseinstituttet og Miljødirektoratet at den faglige støtten for luftkvalitetskriteriet på 100 μg/m3 for timesmidler er ytterligere styrket. Det finnes befolkningsstudier som indikerer at luftkvalitetskriteriet burde senkes ytterligere, men usikkerheten ved lave nivåer av NO2 vurderes å være for stor, da det er vanskelig å fullstendig kontrollere for alle forstyrrende faktorer. Kriteriet for én time vurderes til å være tilstrekkelig til å beskytte de fleste i befolkningen.

Kortvarig eksponering (15 minutter). Luftkvalitetskriteriet for 15 minutter på 300 μg/m3 fra 2013 beholdes ved denne revisjon.

Dette kriteriet for svært kort tid er basert på kontrollerte kliniske studier hvor effekten av eksponering i kort tid (5-30 minutter) synes å inntre et sted i konsentrasjonsområdet 300-3000 µg NO2/m3. Den laveste konsentrasjonen (300 μg­ NO2/m3) var i en veitunnel og derfor ikke ren NO2-eksponering I studiene som viste effekter ved de laveste konsentrasjonene var personene eksponert for allergen i tillegg til NO2. Eksponering i 30 minutter for 500 µg NO2/m3 ga økt luftveisreaktivitet. Disse studiene ga imidlertid varierende resultater, og de fleste var utført med lengre eksponeringstider enn 15 minutter. Vi valgte å bruke disse studiene som ga responser av «renere» NO2 eksponering fra 500 µg/m3. Siden eksponeringen i disse studiene var 30 minutter og responsene var små, valgte vi en usikkerhetsfaktor på noe under 2. Luftkvali­tetskriteriet for svært kort eksponeringstid (15 minutter) er spesielt aktuelt ved opphold i tunneler og parkeringshus med høye NO2­-konsentrasjoner­.

Langvarig eksponering (år). Ved forrige revisjon av luftkvalitetskriteriene i 2013 ble kriteriet for langvarig ekspone­ring med årsmiddel på 40 μg/m3 beholdt. Ved denne revisjonen er vår vurdering at kriteriet bør skjerpes til 30 µg/m3.

Det forrige kriteriet var i overensstemmelse med WHOs­ retningslinje fra 2000/2005, og baserte seg på gjennomgangen fra WHO 2000/2005 (8;115) samt nyere studier fram til 2012, som viste en sammenheng mellom årsmidler av NO2 fra 50 til 75 μg­/m3 og redusert lungefunksjon hos barn.

Det er nå kommet flere nye studier ved langvarig eksponering for lave konsentrasjoner som tyder på sammenheng med forekomst av astma og dødelighet ned mot 20-30 μg/m3. Selv om det i de senere studiene er justert bedre for andre luftforurensningskomponenter, er det fremdeles noe usikkert om det er NO2 som er viktigst for å utløse de observerte helseeffektene. For astmautvikling har EPA 2016 fastslått at det er en sannsynlig sammenheng med NO2-eksponering, mens det for total dødelighet er en støttende, men ikke tilstrekkelig sammenheng.

Vår vurdering er at befolkningsstudiene med kortvarig eksponering for NO2, som viser sammenheng mellom forekomst av astma og lave konsentrasjoner av NO2 (20-30 μg­/m3, døgnmiddel), også støtter at det tidligere luftkvalitetskriteriet på 40 µg/m3  som årsmiddel bør skjerpes. I disse studiene med kortvarig eksponering er det bedre kontrollert for forstyrrende effekter av andre luftforurensningskomponenter enn ved langvarig eksponering. Også innendørsstudier, med langvarig eksponering for lave konsentrasjoner NO2, tyder på sammenheng  med helseeffekter. I disse studiene er det færre forstyrrende faktorer enn for uteluft. Vi velger derfor å redusere kriteriet til 30 µg/m3 (som årsmiddel), selv om det ikke er fullstendig kontrollert for alle komponenter i eksosutslipp. En slik skjerping av NO2 vil også kunne føre til reduserte nivåer av andre komponenter, og vil dermed bidra til bedre helse. På den annen side indikerer befolkningsstudier effekter ved enda lavere konsentrasjoner. På nåværende tidspunkt vurderer vi imidlertid at det er for liten kunnskap om konsentrasjons-responssammenhenger ved slike lave konsentrasjoner.

Konklusjon. Samlet sett vurderer Folkehelseinstituttet og Miljødirektoratet at luftkvalitetskriteriene for kortvarig (15 minutter, 1 time) NO2-eksponeringer beholdes uforandret, mens luftkvalitetskriteriet for langvarig (årsmiddel) NO2 -eksponering settes til 30 μg/m3.

På dette grunnlag er det fastsatt følgende luft­kvalitetskriterier for NO2:

  • 300 µg/m3 i 15 minutter
  • 100 µg/m3 i 1 time
  • 30 µg/m3 som årsmiddel

Referanser

  1. Nitrogendioksider [Internet]. SNL Store norske leksikon. 2017. Tilgjengelig fra: https://snl.no/nitrogenoksider
  2. Amundsen A, R. H, Weber C. Eurokrav og typegodkjenning av kjøretøy. Tiltak.no; 2020. Tiltakskatalog for transport og miljø, . Tilgjengelig fra: https://www.tiltak.no/0-overordnede-virkemidler/0-1-miljoe-lover-og-retningslinjer/o-1-9/
  3. Hagman R, Gjerstad K, Amundsen A. NOx - utslipp fra kjøretøyparken i norske storbyer. Utfordringer og muligheter frem mot 2025. Transportøkonomisk institutt; 2011. TØI rapport 1168/2011. Tilgjengelig fra: https://www.toi.no/publikasjoner/?types=report&area=&author=&searchstring=NOx+-+utslipp+fra+kj%C3%B8ret%C3%B8yparken+i+norske+storbyer.+Utfordringer+og+muligheter+frem+mot+2025
  4. Badshah H, Posada F, Muncrief R. Currernt state of NOx emissions from in-use heavy-duty diesel vehicles in the United States. Washington DC: International Council on Clean Transportation; 2019. Tilgjengelig fra: https://theicct.org/publications/nox-emissions-us-hdv-diesel-vehicles
  5. Franco V, Sánchez P, German J, Mock P. Real-world exhausst emissions from modern diesel cars. Berlin: International Council on Clean Transportation; 2014. Tilgjengelig fra: https://theicct.org/publications/real-world-exhaust-emissions-modern-diesel-cars
  6. Sundvor I. Reiserelatert eksponering i Norge. Transportøkonomisk institutt; 2017. TØI rapport 1608/2017. Tilgjengelig fra: https://www.toi.no/publikasjoner/reiserelatert-eksponering-i-norge-article34669-8.html
  7. Folkehelseinstitutt og Miljødirektoratet. Luftkvalitetskriterier - Virkninger av luftforurensning på helse. Oslo: Nasjonalt folkehelseinstitutt; 2013. Rapport 2013:9.
  8. WHO. Air quality guidelines Global update 2005: Particulate matter, ozone, nitrogen dioxide and sulfur dioxide. Copenhagen, Denmark: World Health Organization; 2006. WHO/SDE/PHE/OEH/06.02. Tilgjengelig fra: https://apps.who.int/iris/handle/10665/69477
  9. COMEAP Committee on the Medical Effects of Air Pollutants. Statement on the evidence of health effects from exposure to nitrogen dioxide. Public Health England; 2015. Tilgjengelig fra: https://www.gov.uk/government/publications/nitrogen-dioxide-health-effects-of-exposure
  10. WHO. Health risks of air pollution in Europe – HRAPIE project. Recommendations for concentration–response functions for cost–benefit analysis of particulate matter, ozone and nitrogen dioxide. 2013.
  11. Klæboe R. Samspill Trafikk, miljø og velferd,. Transportøkonomisk institutt; 2003. TØI rapport 645/2003.
  12. U.S. Environmental Protection Agency. Integrated Science Assessment for Nitrogen Dioxide - Health Criteria. U.S. EPA; 2016. EPA/600/R-15/068.
  13. Folinsbee LJ. Does nitrogen dioxide exposure increase airways responsiveness? Toxicol Ind Health 1992;8(5):273-83.
  14. Hesterberg TW, Bunn WB, McClellan RO, Hamade AK, Long CM, Valberg PA. Critical review of the human data on short-term nitrogen dioxide (NO2) exposures: evidence for NO2 no-effect levels. Crit Rev Toxicol 2009;39(9):743-81.
  15. Goodman JE, Chandalia JK, Thakali S, Seeley M. Meta-analysis of nitrogen dioxide exposure and airway hyper-responsiveness in asthmatics. Crit Rev Toxicol 2009;39(9):719-42.
  16. Barck C, Sandstrom T, Lundahl J, Hallden G, Svartengren M, Strand V, et al. Ambient level of NO2 augments the inflammatory response to inhaled allergen in asthmatics. Respir Med 2002;96(11):907-17.
  17. Aunan K. Virkninger av luftforurensninger på helse og miljø: reviderte retningslinjer for luftkvalitet. Oslo: Statens forurensningstilsyn; 1992. rapport 92:16.
  18. Ezratty V, Guillossou G, Neukirch C, Dehoux M, Koscielny S, Bonay M, et al. Repeated nitrogen dioxide exposures and eosinophilic airway inflammation in asthmatics: a randomized crossover study. Environ Health Perspect 2014;122(8):850-5.
  19. Stieb DM, Judek S, Burnett RT. Meta-analysis of time-series studies of air pollution and mortality: effects of gases and particles and the influence of cause of death, age, and season. J Air Waste Manag Assoc 2002;52(4):470-84.
  20. Katsouyanni K, Touloumi G, Samoli E, Gryparis A, Le Tertre A, Monopolis Y, et al. Confounding and effect modification in the short-term effects of ambient particles on total mortality: results from 29 European cities within the APHEA2 project. Epidemiology 2001;12(5):521-31.
  21. Samoli E, Aga E, Touloumi G, Nisiotis K, Forsberg B, Lefranc A, et al. Short-term effects of nitrogen dioxide on mortality: an analysis within the APHEA project. Eur Respir J 2006;27(6):1129-38.
  22. Samoli E, Touloumi G, Zanobetti A, Le Tertre A, Schindler C, Atkinson R, et al. Investigating the dose-response relation between air pollution and total mortality in the APHEA-2 multicity project. Occup Environ Med 2003;60(12):977-82.
  23. Sunyer J, Basagana X, Belmonte J, Anto JM. Effect of nitrogen dioxide and ozone on the risk of dying in patients with severe asthma. Thorax 2002;57(8):687-93.
  24. Fischer P, Hoek G, Brunekreef B, Verhoeff A, van Wijnen J. Air pollution and mortality in The Netherlands: are the elderly more at risk? Eur Respir J Suppl 2003;40:34s-8s.
  25. Chiusolo M, Cadum E, Stafoggia M, Galassi C, Berti G, Faustini A, et al. Short-Term Effects of Nitrogen Dioxide on Mortality and Susceptibility Factors in 10 Italian Cities: The EpiAir Study. Environ Health Perspect 2011;119(9):1233-8.
  26. Peters A, Breitner S, Cyrys J, Stolzel M, Pitz M, Wolke G, et al. The influence of improved air quality on mortality risks in Erfurt, Germany. Res Rep Health Eff Inst 2009;(137):5-77; discussion 9-90.
  27. Brook JR, Burnett RT, Dann TF, Cakmak S, Goldberg MS, Fan X, et al. Further interpretation of the acute effect of nitrogen dioxide observed in Canadian time-series studies. J Expo Sci Environ Epidemiol 2007;17 Suppl 2:S36-44.
  28. Burnett RT, Stieb D, Brook JR, Cakmak S, Dales R, Raizenne M, et al. Associations between short-term changes in nitrogen dioxide and mortality in Canadian cities. Arch Environ Health 2004;59(5):228-36.
  29. Simpson R, Williams G, Petroeschevsky A, Best T, Morgan G, Denison L, et al. The short-term effects of air pollution on daily mortality in four Australian cities. Aust N Z J Public Health 2005;29(3):205-12.
  30. Wong CM, Vichit-Vadakan N, Vajanapoom N, Ostro B, Thach TQ, Chau PY, et al. Part 5. Public health and air pollution in Asia (PAPA): a combined analysis of four studies of air pollution and mortality. Res Rep Health Eff Inst 2010;(154):377-418.
  31. Yang WS, Wang X, Deng Q, Fan WY, Wang WY. An evidence-based appraisal of global association between air pollution and risk of stroke. Int J Cardiol 2014;175(2):307-13.
  32. Shah AS, Langrish JP, Nair H, McAllister DA, Hunter AL, Donaldson K, et al. Global association of air pollution and heart failure: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2013;382(9897):1039-48.
  33. Shah ASV, Lee KK, McAllister DA, Hunter A, Nair H, Whiteley W, et al. Short term exposure to air pollution and stroke: systematic review and meta-analysis. BMJ 2015;350:h1295.
  34. Lai HK, Tsang H, Wong CM. Meta-analysis of adverse health effects due to air pollution in Chinese populations. BMC Public Health 2013;13:360.
  35. Sun J, Barnes AJ, He D, Wang M, Wang J. Systematic Review and Meta-Analysis of the Association between Ambient Nitrogen Dioxide and Respiratory Disease in China. Int J Environ Res Public Health 2017;14(6).
  36. Zhao L, Liang HR, Chen FY, Chen Z, Guan WJ, Li JH. Association between air pollution and cardiovascular mortality in China: a systematic review and meta-analysis. Oncotarget 2017;8(39):66438-48.
  37. Mills IC, Atkinson RW, Kang S, Walton H, Anderson HR. Quantitative systematic review of the associations between short-term exposure to nitrogen dioxide and mortality and hospital admissions. BMJ Open 2015;5(5):e006946.
  38. Mills IC, Atkinson RW, Anderson HR, Maynard RL, Strachan DP. Distinguishing the associations between daily mortality and hospital admissions and nitrogen dioxide from those of particulate matter: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open 2016;6(7):e010751.
  39. Zhang Z, Wang J, Lu W. Exposure to nitrogen dioxide and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) in adults: a systematic review and meta-analysis. Environ Sci Pollut Res Int 2018;25(15):15133-45.
  40. WHO. Review of evidence on health aspects of air pollution – REVIHAAP Project [Technical Report]. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2013.
  41. Weinmayr G, Romeo E, De Sario M, Weiland SK, Forastiere F. Short-term effects of PM10 and NO2 on respiratory health among children with asthma or asthma-like symptoms: a systematic review and meta-analysis. Environ Health Perspect 2010;118(4):449-57.
  42. Marks GB, Ezz W, Aust N, Toelle BG, Xuan W, Belousova E, et al. Respiratory health effects of exposure to low-NOx unflued gas heaters in the classroom: a double-blind, cluster-randomized, crossover study. Environ Health Perspect 2010;118(10):1476-82.
  43. Pilotto LS, Nitschke M, Smith BJ, Pisaniello D, Ruffin RE, McElroy HJ, et al. Randomized controlled trial of unflued gas heater replacement on respiratory health of asthmatic schoolchildren. Int J Epidemiol 2004;33(1):208-14.
  44. Zheng XY, Ding H, Jiang LN, Chen SW, Zheng JP, Qiu M, et al. Association between Air Pollutants and Asthma Emergency Room Visits and Hospital Admissions in Time Series Studies: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One 2015;10(9):e0138146.
  45. Li J, Sun S, Tang R, Qiu H, Huang Q, Mason TG, et al. Major air pollutants and risk of COPD exacerbations: a systematic review and meta-analysis. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2016;11:3079-91.
  46. Nhung NTT, Amini H, Schindler C, Kutlar Joss M, Dien TM, Probst-Hensch N, et al. Short-term association between ambient air pollution and pneumonia in children: A systematic review and meta-analysis of time-series and case-crossover studies. Environ Pollut 2017;230:1000-8.
  47. Li C, Fang D, Xu D, Wang B, Zhao S, Yan S, et al. Main air pollutants and diabetes-associated mortality: a systematic review and meta-analysis. Eur J Endocrinol 2014;171(5):R183-90.
  48. DeVries R, Kriebel D, Sama S. Low level air pollution and exacerbation of existing copd: a case crossover analysis. Environ Health 2016;15(1):98.
  49. U.S. Environmental Protection Agency. Risk and Exposure Assessment to Support the Review of the NO2 Primary National Ambient Air Quality Standard. U.S. EPA; 2008. EPA 452/R-08-008a.
  50. Rich DQ, Schwartz J, Mittleman MA, Link M, Luttmann-Gibson H, Catalano PJ, et al. Association of short-term ambient air pollution concentrations and ventricular arrhythmias. Am J Epidemiol 2005;161(12):1123-32.
  51. Wellenius GA, Burger MR, Coull BA, Schwartz J, Suh HH, Koutrakis P, et al. Ambient air pollution and the risk of acute ischemic stroke. Arch Intern Med 2012;172(3):229-34.
  52. Mustafic H, Jabre P, Caussin C, Murad MH, Escolano S, Tafflet M, et al. Main air pollutants and myocardial infarction: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2012;307(7):713-21.
  53. Song X, Liu Y, Hu Y, Zhao X, Tian J, Ding G, et al. Short-Term Exposure to Air Pollution and Cardiac Arrhythmia: A Meta-Analysis and Systematic Review. Int J Environ Res Public Health 2016;13(7).
  54. Zhao R, Chen S, Wang W, Huang J, Wang K, Liu L, et al. The impact of short-term exposure to air pollutants on the onset of out-of-hospital cardiac arrest: A systematic review and meta-analysis. Int J Cardiol 2017;226:110-7.
  55. Dockery DW, Pope CA, 3rd, Xu X, Spengler JD, Ware JH, Fay ME, et al. An association between air pollution and mortality in six U.S. cities. N Engl J Med 1993;329(24):1753-9.
  56. Pope III CA, Burnett RT, Thun MJ, Calle EE, Krewski D, Ito K, et al. Lung Cancer, Cardiopulmonary Mortality, and Long-term Exposure to Fine Particulate Air Pollution. JAMA 2002;287(9):1132-41.
  57. Jerrett M, Finkelstein MM, Brook JR, Arain MA, Kanaroglou P, Stieb DM, et al. A cohort study of traffic-related air pollution and mortality in Toronto, Ontario, Canada. Environ Health Perspect 2009;117(5):772-7.
  58. Filleul L, Rondeau V, Vandentorren S, Le Moual N, Cantagrel A, Annesi-Maesano I, et al. Twenty five year mortality and air pollution: results from the French PAARC survey. Occup Environ Med 2005;62(7):453-60.
  59. Gehring U, Heinrich J, Kramer U, Grote V, Hochadel M, Sugiri D, et al. Long-term exposure to ambient air pollution and cardiopulmonary mortality in women. Epidemiology 2006;17(5):545-51.
  60. Hoek G, Brunekreef B, Goldbohm S, Fischer P, van den Brandt PA. Association between mortality and indicators of traffic-related air pollution in the Netherlands: a cohort study. Lancet 2002;360(9341):1203-9.
  61. Naess O, Piro FN, Nafstad P, Smith GD, Leyland AH. Air pollution, social deprivation, and mortality: a multilevel cohort study. Epidemiology 2007;18(6):686-94.
  62. Nafstad P, Haheim LL, Wisloff T, Gram F, Oftedal B, Holme I, et al. Urban air pollution and mortality in a cohort of Norwegian men. Environ Health Perspect 2004;112(5):610-5.
  63. Nyberg F, Gustavsson P, Jarup L, Bellander T, Berglind N, Jakobsson R, et al. Urban air pollution and lung cancer in Stockholm. Epidemiology 2000;11(5):487-95.
  64. Dong GH, Zhang P, Sun B, Zhang L, Chen X, Ma N, et al. Long-term exposure to ambient air pollution and respiratory disease mortality in Shenyang, China: a 12-year population-based retrospective cohort study. Respiration 2012;84(5):360-8.
  65. Cao J, Yang C, Li J, Chen R, Chen B, Gu D, et al. Association between long-term exposure to outdoor air pollution and mortality in China: a cohort study. J Hazard Mater 2011;186(2-3):1594-600.
  66. Cesaroni G, Badaloni C, Gariazzo C, Stafoggia M, Sozzi R, Davoli M, et al. Long-term exposure to urban air pollution and mortality in a cohort of more than a million adults in Rome. Environ Health Perspect 2013;121(3):324-31.
  67. Crouse DL, Peters PA, Villeneuve PJ, Proux MO, Shin HH, Goldberg MS, et al. Within- and between-city contrasts in nitrogen dioxide and mortality in 10 Canadian cities; a subset of the Canadian Census Health and Environment Cohort (CanCHEC). J Expo Sci Environ Epidemiol 2015;25(5):482-9.
  68. Hoek G, Krishnan RM, Beelen R, Peters A, Ostro B, Brunekreef B, et al. Long-term air pollution exposure and cardio- respiratory mortality: a review. Environ Health 2013;12(1):43.
  69. Faustini A, Rapp R, Forastiere F. Nitrogen dioxide and mortality: review and meta-analysis of long-term studies. Eur Respir J 2014;44(3):744-53.
  70. Beelen R, Raaschou-Nielsen O, Stafoggia M, Andersen ZJ, Weinmayr G, Hoffmann B, et al. Effects of long-term exposure to air pollution on natural-cause mortality: an analysis of 22 European cohorts within the multicentre ESCAPE project. Lancet 2014;383(9919):785-95.
  71. Atkinson RW, Butland BK, Anderson HR, Maynard RL. Long-term Concentrations of Nitrogen Dioxide and Mortality: A Meta-analysis of Cohort Studies. Epidemiology 2018;29(4):460-72.
  72. Hamra GB, Laden F, Cohen AJ, Raaschou-Nielsen O, Brauer M, Loomis D. Lung Cancer and Exposure to Nitrogen Dioxide and Traffic: A Systematic Review and Meta-Analysis. Environ Health Perspect 2015;123(11):1107-12.
  73. Magnus P, Nafstad P, Oie L, Carlsen KC, Becher G, Kongerud J, et al. Exposure to nitrogen dioxide and the occurrence of bronchial obstruction in children below 2 years. Int J Epidemiol 1998;27(6):995-9.
  74. Hansel NN, Breysse PN, McCormack MC, Matsui EC, Curtin-Brosnan J, Williams DL, et al. A longitudinal study of indoor nitrogen dioxide levels and respiratory symptoms in inner-city children with asthma. Environ Health Perspect 2008;116(10):1428-32.
  75. Takenoue Y, Kaneko T, Miyamae T, Mori M, Yokota S. Influence of outdoor NO2 exposure on asthma in childhood: meta-analysis. Pediatr Int 2012;54(6):762-9.
  76. Gasana J, Dillikar D, Mendy A, Forno E, Ramos Vieira E. Motor vehicle air pollution and asthma in children: a meta-analysis. Environ Res 2012;117:36-45.
  77. Lin W, Brunekreef B, Gehring U. Meta-analysis of the effects of indoor nitrogen dioxide and gas cooking on asthma and wheeze in children. Int J Epidemiol 2013;42(6):1724-37.
  78. Favarato G, Anderson HR, Atkinson R, Fuller G, Mills I, Walton H. Traffic-related pollution and asthma prevalence in children. Quantification of associations with nitrogen dioxide. Air Qual Atmos Health 2014;7(4):459-66.
  79. Gehring U, Wijga AH, Hoek G, Bellander T, Berdel D, Brüske I, et al. Exposure to air pollution and development of asthma and rhinoconjunctivitis throughout childhood and adolescence: a population-based birth cohort study. Lancet Respir Med 2015;3(12):933-42.
  80. Khreis H, Kelly C, Tate J, Parslow R, Lucas K, Nieuwenhuijsen M. Exposure to traffic-related air pollution and risk of development of childhood asthma: A systematic review and meta-analysis. Environ Int 2017;100:1-31.
  81. Bowatte G, Lodge C, Lowe AJ, Erbas B, Perret J, Abramson MJ, et al. The influence of childhood traffic-related air pollution exposure on asthma, allergy and sensitization: a systematic review and a meta-analysis of birth cohort studies. Allergy 2015;70(3):245-56.
  82. Schikowski T, Mills IC, Anderson HR, Cohen A, Hansell A, Kauffmann F, et al. Ambient air pollution: a cause of COPD? Eur Respir J 2014;43(1):250-63.
  83. Cai Y, Schikowski T, Adam M, Buschka A, Carsin AE, Jacquemin B, et al. Cross-sectional associations between air pollution and chronic bronchitis: an ESCAPE meta-analysis across five cohorts. Thorax 2014;69(11):1005-14.
  84. Hooper LG, Young MT, Keller JP, Szpiro AA, O'Brien KM, Sandler DP, et al. Ambient Air Pollution and Chronic Bronchitis in a Cohort of U.S. Women. Environ Health Perspect 2018;126(2):027005.
  85. Gauderman WJ, Avol E, Gilliland F, Vora H, Thomas D, Berhane K, et al. The effect of air pollution on lung development from 10 to 18 years of age. N Engl J Med 2004;351(11):1057-67.
  86. Oftedal B, Brunekreef B, Nystad W, Madsen C, Walker SE, Nafstad P. Residential outdoor air pollution and lung function in schoolchildren. Epidemiology 2008;19(1):129-37.
  87. Eum KD, Kazemiparkouhi F, Wang B, Manjourides J, Pun V, Pavlu V, et al. Long-term NO(2) exposures and cause-specific mortality in American older adults. Environ Int 2019;124:10-5.
  88. Adam M, Schikowski T, Carsin AE, Cai Y, Jacquemin B, Sanchez M, et al. Adult lung function and long-term air pollution exposure. ESCAPE: a multicentre cohort study and meta-analysis. Eur Respir J 2015;45(1):38-50.
  89. Gehring U, Gruzieva O, Agius RM, Beelen R, Custovic A, Cyrys J, et al. Air pollution exposure and lung function in children: the ESCAPE project. Environ Health Perspect 2013;121(11-12):1357-64.
  90. Barone-Adesi F, Dent JE, Dajnak D, Beevers S, Anderson HR, Kelly FJ, et al. Long-Term Exposure to Primary Traffic Pollutants and Lung Function in Children: Cross-Sectional Study and Meta-Analysis. PLoS One 2015;10(11):e0142565.
  91. Filippini T, Heck JE, Malagoli C, Del Giovane C, Vinceti M. A review and meta-analysis of outdoor air pollution and risk of childhood leukemia. J Environ Sci Health C Environ Carcinog Ecotoxicol Rev 2015;33(1):36-66.
  92. Smith GS, Van Den Eeden SK, Garcia C, Shan J, Baxter R, Herring AH, et al. Air Pollution and Pulmonary Tuberculosis: A Nested Case-Control Study among Members of a Northern California Health Plan. Environ Health Perspect 2016;124(6):761-8.
  93. Forbes LJ, Patel MD, Rudnicka AR, Cook DG, Bush T, Stedman JR, et al. Chronic exposure to outdoor air pollution and diagnosed cardiovascular disease: meta-analysis of three large cross-sectional surveys. Environ Health 2009;8:30.
  94. Sanidas E, Papadopoulos DP, Grassos H, Velliou M, Tsioufis K, Barbetseas J, et al. Air pollution and arterial hypertension. A new risk factor is in the air. J Am Soc Hypertens 2017;11(11):709-15.
  95. Cai Y, Zhang B, Ke W, Feng B, Lin H, Xiao J, et al. Associations of Short-Term and Long-Term Exposure to Ambient Air Pollutants With Hypertension: A Systematic Review and Meta-Analysis. Hypertension 2016;68(1):62-70.
  96. Yang BY, Qian Z, Howard SW, Vaughn MG, Fan SJ, Liu KK, et al. Global association between ambient air pollution and blood pressure: A systematic review and meta-analysis. Environ Pollut 2018;235:576-88.
  97. Cesaroni G, Forastiere F, Stafoggia M, Andersen ZJ, Badaloni C, Beelen R, et al. Long term exposure to ambient air pollution and incidence of acute coronary events: prospective cohort study and meta-analysis in 11 European cohorts from the ESCAPE Project. BMJ 2014;348:f7412.
  98. Atkinson RW, Carey IM, Kent AJ, van Staa TP, Anderson HR, Cook DG. Long-term exposure to outdoor air pollution and incidence of cardiovascular diseases. Epidemiology 2013;24(1):44-53.
  99. Cai Y, Hansell AL, Blangiardo M, Burton PR, de Hoogh K, Doiron D, et al. Long-term exposure to road traffic noise, ambient air pollution, and cardiovascular risk factors in the HUNT and lifelines cohorts. Eur Heart J 2017;38(29):2290-6.
  100. Su TC, Hwang JJ, Shen YC, Chan CC. Carotid Intima-Media Thickness and Long-Term Exposure to Traffic-Related Air Pollution in Middle-Aged Residents of Taiwan: A Cross-Sectional Study. Environ Health Perspect 2015;123(8):773-8.
  101. Su TC, Hwang JJ, Yang YR, Chan CC. Association Between Long-term Exposure to Traffic-related Air Pollution and Inflammatory and Thrombotic Markers in Middle-aged Adults. Epidemiology 2017;28 Suppl 1:S74-s81.
  102. Balti EV, Echouffo-Tcheugui JB, Yako YY, Kengne AP. Air pollution and risk of type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Res Clin Pract 2014;106(2):161-72.
  103. Eze IC, Hemkens LG, Bucher HC, Hoffmann B, Schindler C, Künzli N, et al. Association between ambient air pollution and diabetes mellitus in Europe and North America: systematic review and meta-analysis. Environ Health Perspect 2015;123(5):381-9.
  104. Wang B, Xu D, Jing Z, Liu D, Yan S, Wang Y. Effect of long-term exposure to air pollution on type 2 diabetes mellitus risk: a systemic review and meta-analysis of cohort studies. Eur J Endocrinol 2014;171(5):R173-82.
  105. Flores-Pajot MC, Ofner M, Do MT, Lavigne E, Villeneuve PJ. Childhood autism spectrum disorders and exposure to nitrogen dioxide, and particulate matter air pollution: A review and meta-analysis. Environ Res 2016;151:763-76.
  106. Palacios N. Air pollution and Parkinson's disease - evidence and future directions. Rev Environ Health 2017;32(4):303-13.
  107. Hu H, Ha S, Roth J, Kearney G, Talbott EO, Xu X. Ambient Air Pollution and Hypertensive Disorders of Pregnancy: A Systematic Review and Meta-analysis. Atmos Environ (1994) 2014;97:336-45.
  108. Pedersen M, Stayner L, Slama R, Sørensen M, Figueras F, Nieuwenhuijsen MJ, et al. Ambient air pollution and pregnancy-induced hypertensive disorders: a systematic review and meta-analysis. Hypertension 2014;64(3):494-500.
  109. Estarlich M, Ballester F, Davdand P, Llop S, Esplugues A, Fernández-Somoano A, et al. Exposure to ambient air pollution during pregnancy and preterm birth: A Spanish multicenter birth cohort study. Environ Res 2016;147:50-8.
  110. Chen EK, Zmirou-Navier D, Padilla C, Deguen S. Effects of air pollution on the risk of congenital anomalies: a systematic review and meta-analysis. Int J Environ Res Public Health 2014;11(8):7642-68.
  111. Hehua Z, Qing C, Shanyan G, Qijun W, Yuhong Z. The impact of prenatal exposure to air pollution on childhood wheezing and asthma: A systematic review. Environ Res 2017;159:519-30.
  112. Chen R, Samoli E, Wong CM, Huang W, Wang Z, Chen B, et al. Associations between short-term exposure to nitrogen dioxide and mortality in 17 Chinese cities: the China Air Pollution and Health Effects Study (CAPES). Environ Int 2012;45:32-8.
  113. Raaschou-Nielsen O, Andersen ZJ, Jensen SS, Ketzel M, Sørensen M, Hansen J, et al. Traffic air pollution and mortality from cardiovascular disease and all causes: a Danish cohort study. Environ Health 2012;11:60.
  114. Héroux ME, Anderson HR, Atkinson R, Brunekreef B, Cohen A, Forastiere F, et al. Quantifying the health impacts of ambient air pollutants: recommendations of a WHO/Europe project. Int J Public Health 2015;60(5):619-27.
  115. WHO. Air quality guidelines for Europe. 2nd ed utg: Copenhagen : WHO Regional Office for Europe; 2000.