2. Livmorhalskreft og humant papillomavirus

2.1 HPV etiologi i livmorhalskreft 

Vedvarende infeksjon med visse typer HPV er en forutsetning for utvikling av første trinn i en rekke celleforandringer som kan føre til livmorhalskreft (1, 2). HPV kan påvises hos nesten alle kvinner med livmorhalskreft. Av de over 200 ulike og fullstendig karakteriserte HPV-genotypene, finnes det ca. 40 som infiserer slimhinner og anogenitalområdet. Av disse 40 inngår 14 typer i gruppen som i klinisk screeningkontekst omtales som høyrisiko HPV (HR-HPV) eller mulig høyrisiko (HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 og 68), basert på deres assosiasjon med livmorhalskreft og forstadier (3, 4). Andre HPV-typer som HPV 6 og 11 forårsaker utvikling av kjønnsvorter (kondylomer). På verdensbasis er de åtte vanligste HPV-typene assosiert med kreft i synkende rekkefølge; HPV 16, 18, 45, 31, 33, 52, 58, og 35, og disse forårsaker ca. 90 % av alle tilfeller av livmorhalskreft (1).

Infeksjon med HPV er svært utbredt hos seksuelt aktive kvinner, spesielt i de yngste aldersgruppene, med en risiko for smitte på 70-80 % i løpet av livet. De fleste HPV-infeksjoner, også med HR-HPV, er imidlertid forbigående, og vil ikke forårsake verken forstadier til kreft eller kreft.

Den lave andelen HPV-smittede kvinner som utvikler livmorhalskreft tyder på at det finnes tilleggsrisikofaktorer for kreftutviklingen. Disse faktorene er ikke fullstendig kartlagt, men omfatter både forhold hos viruset (varierende kreftfremkallende egenskaper hos de ulike virustypene og deres virusvarianter), og den smittede kvinnen (e. g. hormonell status, ko-infeksjoner i cervix med andre virus/bakterier, eller genetiske faktorer). Svekket immunforsvar hos kvinnen øker risikoen for persisterende infeksjon og dermed kreftutvikling, og det er også vist at røyking gir økt risiko for den hyppigste formen for livmorhalskreft (3).  

2.2 Patogenese (fra infeksjon til celleforandring og til livmorhalskreft)

Livmorhalskreft oppstår som oftest i eller nær transformasjonssonen på portio, i overgangen mellom plate- og sylinderepitelet, og utvikler seg via forstadier. De fleste tilfeller av livmorhalskreft er plateepitelkarsinomer (69,2 % i 2025). Adenokarsinomer (utspring fra sylinderepitel) utgjorde 21,4 % av tilfellene i 2025 (6). Andre sjeldnere typer er adenoskvamøst karsinom og småcellet karsinom. HR-HPV infiserer de basale cellene i epitelet i livmorhalsen (figur 1) hvor de begynner sin formeringssyklus ved å uttrykke lave nivåer av onkoproteinene E6 og E7 (figur 2), som stimulerer celledeling i det nederste laget av plateepitelet. Virusets ulike proteiner uttrykkes etter hvert som cellene differensierer. Det er kun i de øverste epitelcellene at overflateproteiner (L1 og L2) uttrykkes. Disse danner kappen på viruspartiklene og ledsages av en massiv replikasjon av det virale DNA-genomet (figur 2). Viruspartiklene skilles ut når de smittede cellene i det øverste epitellaget dør og utstøtes.

I noen tilfeller vedvarer infeksjonen, og ved utvikling av forstadier til kreft og kreft vil man se et unormalt høyt uttrykk av onkoproteinene E6 og E7 også i de øvre delene av epitelet. Denne utviklingen omtales som transformerende infeksjon. Dette oppstår som oftest i transformasjonssonen i cervix. Overgangen flyttes ut på portio utenfor mormunnen i puberteten, og kjertelepitel som blir beliggende på ektocervix, blir gradvis omdannet til plateepitel ved metaplasi. Transformasjonssonen er området hvor metaplasien foregår og hvor det umodne epitelet er spesielt følsomt for HPV-infeksjon (figur 1 a og 1b). Overuttrykk av E6 og E7 er ofte et resultat av integrasjon av virusets DNA i det humane genomet, og kan føre til inaktivering av sentrale tumorsuppresorproteiner som igjen kan føre til genomisk ustabilitet, ukontrollert celleproliferasjon og økt risiko for utvikling av celleforandringer og kreft (5). Viruset kan også vedvare som en latent infeksjon, som kan reaktiveres ved for eksempel immunsuppresjon.

Det tar som regel flere år for en HPV infeksjon å utvikle seg til alvorlige forstadier, selv om raskere forløp kan forekomme (8). De fleste forstadiene går tilbake av seg selv, og utvikler seg ikke videre til kreft. Risikoen for at alvorlige forstadier skal videreutvikle seg til kreft er på ca 30 % (9), og denne utviklingen tar oftest lang tid, mer enn 10 år.  

2.3 Forekomst av livmorhalskreft og forstadier

  Livmorhalskreft er den fjerde hyppigste kreftformen blant kvinner globalt, med anslagsvis 660 000 nye tilfeller årlig og rundt 350 000 dødsfall (2022) (10). Forekomsten er høyest i lav- og mellominntektsland. I Nord-Europa og Nord-Amerika er forekomsten relativt lav, noe som bl.a. kan ses i sammenheng med innføringen av organiserte screeningprogram i den industrialiserte delen av verden.  

I Norge steg forekomsten av livmorhalskreft til midt på 1970-tallet (figur 3). Siden har forekomsten vært avtagende. Dette faller sammen med den økte celleprøvetakingen som skjedde samtidig. Senere har forekomsten ikke falt så mye som i de øvrige nordiske landene, sannsynligvis fordi man i Norge ikke fikk innført organisert screening på landsbasis før i 1995. Rundt 1990 stoppet nedgangen i forekomsten opp, trolig pga. en økt smitterisiko i yngre fødselskohorter (11).

Livmorhalskreft er en sykdom som også rammer relativt unge kvinner. Den aldersspesifikke forekomsten begynner å stige fra midt i 20-årene til en topp rundt 30-35 år (figur 4). Deretter synker forekomsten, for så å stige igjen blant kvinner rundt 75 år. Denne aldersprofilen reflekterer underliggende årsaksfaktorer (HPV), pågående screeningaktivitet og kohortspesifikk risiko. I fravær av screening i Norge, ville forekomsttoppen først nåes rundt 45-50 år (15). Risikoen for å få livmorhalskreft før 75-årsalder er 0,9 %.

WHO lanserte i 2020 en global strategi for å eliminere livmorhalskreft som folkehelseproblem (12). Strategien bygger på høy HPV-vaksinasjonsdekning, organisert screening og behandling av forstadier og kreft, og definerer eliminasjon som en aldersjustert insidensrate under 4 per 100 000 kvinner. Innen 2030 er målet at land skal nå 90–70–90-målene for vaksinasjon, screening og behandling. Modellering indikerer at Norge, med dagens tiltak, kan nå eliminasjonsnivået omkring 2038 (13). De første vaksinerte årskullene har nådd screeningalder, og data fra Livmorhalsprogrammet viser en tydelig nedgang i alvorlige celleforandringer og livmorhalskreft blant unge kvinner som fikk tilbud om HPV-vaksine gjennom barnevaksinasjonsprogrammet (6).

Det er gjort matematiske beregninger (modelleringsstudier) som tilsier at screening mot livmorhalskreft i Norge vil kunne forebygge 70 % av tilfellene av livmorhalskreft (15). Forekomsten av plateepitelkarsinom har vært avtagende (figur 3), og i perioden 1990-2004 avtok forekomsten med 31 % i Norge (16). Forekomsten av adenokarsinom derimot økte i samme periode, og kan synes upåvirket av screeningaktivitet (16).

I 2025 ble det diagnostisert om lag 6714 nye tilfeller av alvorlige celleforandringer (CIN2+) og 259 nye tilfeller av livmorhalskreft i Norge (6, 18).

2.4 Overlevelse og dødelighet ved livmorhalskreft

I Norge har dødelighetsraten av kreft i livmorhalsen avtatt med nesten 70 % fra slutten av 1950-tallet og frem til i dag. Nedgangen har vært stor i alle aldersgrupper. I 2025 døde 64 kvinner av sykdommen i Norge (6, 18).

Også i de øvrige nordiske landene har det vært en kontinuerlig nedgang i dødeligheten av livmorhalskreft (20). Dødeligheten frem til 1980-tallet falt imidlertid mindre i Norge enn i de andre landene, noe som langt på vei kan forklares med at vi ikke hadde noen organisert nasjonal screening, og forekomst av livmorhalskreft derfor ikke ble redusert til samme nivået som øvrige nordiske land (20). Prognosen for pasienter med denne kreftformen har vært tilnærmet lik i alle de nordiske landene i perioden 1964-2003 (19).

Prognosen for pasienter med sykdommen er sterkt avhengig av utbredelsen på diagnosetidspunktet. I Norge diagnostiseres over halvparten av tilfellene i stadium I, hvor prognosen er meget god. Prognosen er også avhengig av kvinnens alder (figur 6). Kvinner over 50 år har en dårligere prognose enn yngre kvinner.
For kvinner med alvorlige forstadier som blir konisert, er overlevelsen 100 %. 

2.5 Bruk av HPV-test i kreftforebygging

På grunn av årsakssammenhengen mellom HR-HPV og utvikling av forstadier til livmorhalskreft og kreft, er det utviklet en rekke HPV-tester for bruk i screening, og i oppfølging av kvinner etter konisering (test of cure).

Det har gjennom flere år pågått studier for å evaluere effekten av HPV-testing i screening, som har vist at HPV-testing har høyere sensitivitet for å oppdage forstadier til livmorhalskreft enn cytologi, mens spesifisiteten avhenger av hvilke aldersgrupper som testes. Både sensitivitet og spesifisitet varierer med hvilken type test som benyttes (antall HPV-typer det testes for; DNA- eller mRNA-påvisning). Flere randomiserte, kontrollerte undersøkelser har vist at DNA-baserte HPV-tester egner seg i primærscreening for kvinner eldre enn 30-35 år, med den fordel at en negativ HPV DNA-test vil kunne gi grunnlag for å øke screeningsintervallet (22). Algoritmegruppen, nedsatt av Helsedirektoratet, har vurdert at forbedret kreftforebyggende effekt oppveier ulemper for HPV-screening også av kvinner under 34 år (6).

Ved bruk av HR-HPV test som test of cure er det vist at det er liten risiko for vedvarende forstadier eller residiv dersom HPV-testen er negativ et halvt til ett år etter behandling (23, 24).  

2.5.1 Prinsipper ved HPV-tester

Det finnes flere HPV-tester som markedsføres i Norge, som har ulike egenskaper med hensyn til sensitivitet og spesifisitet for CIN2+ (25). De ulike testene kan være utviklet for ulike formål; herunder primærscreening, triage, oppfølging etter konisering, eller vaksineovervåking, med tilsvarende ulike egenskaper.

Alle HPV DNA-tester som er på markedet påviser minst 13 HR-HPV typer og de fleste gir også informasjon om hvilke HPV-typer som finnes i celleprøven. Dette er ofte begrenset til vaksinetypene 16 og 18, men flere og flere HPV-tester oppgir genotypeinformasjon på alle typene som påvises. Testene til bruk i vaksineovervåking har en lavere deteksjonsgrense enn DNA testene utviklet for klinisk bruk i screening.   

Det finnes også kommersielle mRNA HPV-tester som påviser uttrykk av virale onkogener E6/E7. Slike onkogener uttrykkes i store, påvisbare mengder i et relativt sent stadium av transformerende HPV-infeksjoner. mRNA-tester viser en høyere treffsikkerhet for tilstedeværelse av CIN2+ i cervix enn DNA-baserte tester (26, 27). For en HPV DNA test-negativ kvinne antas det imidlertid at det vil ta lenger tid til å utvikle forstadier til kreft og kreft enn for en mRNA test-negativ kvinne (28). Det er derfor viktig at HPV mRNA-tester valideres i longitudinelle studier før de eventuelt tas i bruk i screening for å sikre at screenings-/testintervallene i screeningsalgoritmen er adekvate og trygge hos test-negative kvinner. mRNA HPV-tester på markedet tilfredsstiller foreløpig ikke kravene for bruk i screening i Norge, se kap 2.5.2.

2.5.2 HPV-testing i Livmorhalsprogrammet

Vedvarende infeksjon med HR-HPV er en forutsetning for utvikling av livmorhalskreft, og HPV-testing har blitt en viktig del av screeningprogrammet. HPV-testing har hatt en sentral rolle som triage-test for kvinner med lavgradige celleforandringer siden 2005, og i 2015 ble det er det igangsatt en randomisert implementering av HPV-testing i primærscreening i fire fylker i Norge som bygger på evidens fra store internasjonale randomiserte studier (29).

På grunn av den relativt høye prevalensen av HPV-infeksjon i cervix, spesielt hos yngre kvinner, og den lave andelen av HPV-positive kvinner som utvikler behandlingstrengende lesjoner, stilles det krav til klinisk relevant terskel for test-positivitet for HPV-tester til bruk i cervixscreening. Samtidig er gevinsten med bruk av HPV-testing i screening/klinisk utredning høy negativ prediktiv verdi, med lav langtidsrisiko for utvikling av CIN2+.

Basert på funnene i pilot-prosjektet ble HPV-screening innført for alle kvinner mellom 34-69 år i tidsperioden 2019 til 2022. Siden 2018 er oppfølgingen av HPV positive kvinner differensiert for kvinner positive for HPV16 og HPV18 i forhold til kvinner positive for andre høyrisikotyper (HPV i primærscreening (kreftregisteret.no). 1. juli 2023 ble HPV-primærscreening innført for alle kvinner mellom 25-69 år og i januar 2024 vedtok Styringsgruppen for nasjonale kreftscreeningprogram å inkludere utvidet genotyping i screeningprogrammet for de tre HPV genotypekategoriene høyprioritert (HPV16), middelsprioritert (HPV 18,31,33,45,52 og 58) og ikke-hastende (HPV 35,39,51,56,59,66,68), basert på nasjonale og internasjonale data. HPV-genotype har stor prognostisk betydning: Kvinner som testes positiv for HPV 16 har betydelig høyere risiko for klinisk viktige lesjoner enn de med andre typer (30).

Evidensen som ligger til grunn for bruk av HPV-testing i primærscreening er fremskaffet med noen få HPV DNA-tester med visse sensitivitets- og spesifisitetsegenskaper for klinisk sykdom med svært høy negativ prediktiv verdi (31). Det er utarbeidet internasjonale retningslinjer for validering av nye HPV DNA-tester som kommer på markedet til bruk i primærscreening basert på relativ sensitivitet og spesifisitet til den mest validerte kommersielle testen (Hybrid Capture 2, Qiagen) (32). Nyere internasjonale anbefalinger åpner for bruk av andre komparator tester for validering av HPV tester til primærscreening (33). Helsedirektoratet har nedsatt en gruppe som fastsetter krav for HPV tester brukt i primærscreening (Krav til HPV-tester som kan brukes i primærscreening (for legetatt prøve og selvtatt prøve/hjemmetest)).

HPV-hjemmetest er et alternativt screeningtilbud i Livmorhalsprogrammet for personer som har utfordringer med å møte til ordinær livmorhalsprøve. Selvtatt prøve analyseres for HPV, men kan ikke vurderes cytologisk. Ved positiv HPV-hjemmetest må videre oppfølging skje med ordinær livmorhalsprøve eller annen utredning etter gjeldende flytskjema. HPV-hjemmetest skal ikke brukes ved oppfølging av funn eller ved symptomer; se også kapittel 5.4.2 og FHIs informasjon om HPV-hjemmetest for helsepersonell.

Koniserte kvinner følges også opp med både HPV-test og cytologi som beskrevet i Handlingsprogrammet for gynekologisk kreft.

2.6 Vaksiner mot HPV

2.6.1 Vaksinering i Norge

To vaksiner mot HPV-infeksjon er godkjent ved European Medical Agency, og har markedsføringstillatelse i Norge, den bivalente vaksinen Cervarix og den 9-valente vaksinen Gardasil 9. Vaksinene består av viruslignende partikler (med L1 protein) fremstilt ved genteknologi og er typespesifikk. De inneholder ikke virus-DNA og kan derfor ikke gi HPV-infeksjon.

Begge vaksinene beskytter mot HPV 16 og 18, som er årsak til mer enn 70 % av alle tilfeller av livmorhalskreft i Norge. Gardasil 9 beskytter i tillegg mot høyrisikotypene HPV 31, 33, 45, 52 og 58, samt lavrisikotypene HPV 6 og 11, som forårsaker om lag 90 % av kjønnsvorter. Kliniske studier har vist at HPV-vaksinene er svært effektive til å forhindre vedvarende HPV-infeksjoner og forstadier til kreft i livmorhalsen og de ytre kjønnsorganer. Dette gjelder kvinner som ikke har HPV-infeksjon når de blir vaksinert (34). Gardasil 9 er også effektiv til å forhindre kjønnsvorter forårsaket av HPV 6 og 11 (35).

HPV-vaksine ble innført i barnevaksinasjonsprogrammet for jenter i 2009, og tilbudet ble utvidet til gutter i 2018. I perioden 2009–2017 ble den firevalente vaksinen Gardasil brukt i barnevaksinasjonsprogrammet; den beskytter mot HPV 6, 11, 16 og 18. I dagens barnevaksinasjonsprogram benyttes Cervarix, som beskytter mot HPV 16 og 18 og er vist å gi kryssbeskyttelse mot nært beslektede HPV-typer (36). Mellom november 2016 og november 2018 ble det gjennomført et toårig innhentingsprogram der kvinner født i 1991 eller senere fikk tilbud om gratis HPV-vaksine. Til dette programmet ble den bivalente vaksinen Cervarix benyttet.

2.6.2 Nasjonal oppfølging av HPV-vaksinasjonsprogrammet

I forbindelse med innføringen av HPV-vaksinen ble det opprettet et program for å følge med på vaksinasjonsdekning, effekt og bivirkninger.

For mer informasjon, se Nasjonal oppfølging av vaksinasjons-programmet for HPV.

Alle HPV-vaksinasjoner i og utenfor barnevaksinasjonsprogrammet meldes til det nasjonale vaksinasjonsregisteret SYSVAK. Dette gjør det mulig å følge opp effekten av vaksinen over tid, både på befolknings- og individnivå. For å se på hvor god beskyttelse vaksinen gir mot forstadier til livmorhalskreft og livmorhalskreft, og hvor lenge effekten holder, sammenstilles data fra SYSVAK og Kreftregisteret.

Folkehelseinstituttet mottar og registrerer meldinger om mistenkte bivirkninger for alle typer vaksiner i samarbeid med Statens legemiddelverk.

HPV-vaksinasjon vil påvirke forekomsten av HPV i befolkningen. For å kunne si noe om vaksineeffekt, ble det igangsatt en landsomfattende studie for å kartlegge forekomsten av HPV-infeksjon hos unge kvinner før og etter vaksinasjon. Undersøkelsen omhandler kartlegging av forekomst av HPV i urinprøver, som et tidlig mikrobiologisk endepunkt. Fra 2018 ble undersøkelsen utvidet til gutter, etter innføring av HPV-vaksinen til gutter i barnevaksinasjonsprogrammet.

2.6.3 HPV-infeksjoner som har forårsaket kreft eller forstadier til kreft er meldingspliktig sykdom i Meldingssystem for smittsomme sykdommer (MSIS)

I 2009 ble det av Helse- og omsorgsdepartementet satt et krav til langtidsoppfølging av HPV-vaksinens effekt på behandlingstrengende HPV-relaterte forstadier til kreft eller kreft i livmorhalsen, og hvor det var ønskelig med etablering av et system for obligatorisk HPV-testing og genotyping av histologisk materiale. I motsetning til andre vaksineforebyggbare sykdommer, tar det lang tid fra en person er utsatt for HPV-smitte til eventuell utvikling av sykdom (forstadier til kreft og kreft). Tidsintervallet kan være flere tiår. Vaksinen gis i dag til jenter og gutter i 7. klasse. Oppfølging av HPV-vaksinens effekt på forekomst av forstadier til kreft og kreft vil derfor ha et langsiktig perspektiv, anslagsvis frem til år 2040.  Under oppfølgingen av vaksinens effekt og mulig vaksinesvikt er det viktig å kartlegge forekomsten av alle relevante HPV-typer, og endringer i forekomsten over tid.

En reduksjon i forekomst av HPV-typer som ikke dekkes av vaksinen kan være uttrykk for en beskyttende effekt av vaksinen også for disse HPV-typene (såkalt kryssbeskyttelse). En reell økning i forekomst av andre typer HPV er ikke forventet, men vil være viktig for å oppdage såkalt «type replacement».

Endringen i Forskrift om Meldingssystem for smittsomme sykdommer (MSIS-forskriften), som trådte i kraft 1. juli 2014, sikrer det nødvendige hjemmelsgrunnlaget for denne oppfølgingen. FHI er ansvarlig instans for vaksineovervåkningen. Kreftregisteret melder opplysninger til MSIS om pasienter som har fått påvist livmorhalskreft eller forstadier til livmorhalskreft (MSIS-forskriften § 2-3 siste ledd).

Siden 2017 er et utvalg av prøver tatt fra kvinner i forbindelse med utredning eller behandling kalt inn fra alle landets patologilaboratorier for HPV-analyseved Nasjonalt referanselaboratorium for HPV. MSIS-registeret er også tilknyttet biobank med humant biologisk materiale. FHI er ansvarlig for biobank tilknyttet MSIS. Pasienten har adgang til å reservere seg mot lagring av biologisk materiale (MSIS-forskriften § 1-8a).