Hvordan vaksinesikkerhet overvåkes

Overvåkingen skjer på ulike måter: ved gjennomgang av bivirkningsmeldinger og identifisering av signaler i Bivirkningsregisteret (spontanrapporteringssystemet), ved å følge med på forekomst av utvalgte sykdomstilstander i helseregisterdata og gjennom befolkningsundersøkelser og andre studier.

Direktoratet for medisinske produkter har det nasjonale ansvaret for overvåking av bivirkninger etter legemiddelbruk, inkludert vaksiner. DMP vurderer nytte-risiko for det enkelte legemiddel i den hensikt å vurdere markedsføringstillatelsen og eventuelle endringer i preparatomtale og i pakningsvedlegg. Direktoratet deltar i et utstrakt internasjonalt samarbeid for å overvåke legemiddelsikkerhet, og har plikt til å videresende bivirkningsopplysninger til europeiske og internasjonale bivirkningsdatabaser hvor de analyseres for å avdekke ukjente bivirkninger. DMP er dataansvarlig for Bivirkningsregisteret. 

Folkehelseinstituttet har ansvar for å følge opp og evaluere vaksiner og vaksinasjonsprogram i befolkningen i Norge, og bistår DMP i overvåkingen av vaksinesikkerhet. Vaksinenes bivirkningsprofil kan gjøre det nødvendig å endre vaksinasjonsanbefalingene, som er FHI sitt ansvar, selv om reaksjonene ikke er av en slik karakter at det påvirker preparatomtale eller pakningsvedlegg for den enkelte vaksine. 

Når nye vaksiner utvikles og før godkjenning av vaksinen, gjennomføres store kliniske studier med mange tusen personer. Fra de kliniske studiene vet vi som regel mye om vanlige og mindre vanlige bivirkninger hos voksne. Det er ofte mindre erfaring med bruk hos gravide, og hos barn eller eldre. Noen bivirkninger oppdages først når vaksinen tas i bruk og er gitt til større og mer sammensatte grupper enn de som deltok i studiene. Når flere får vaksinen, kan noen av dem ha sykdommer eller bruke andre legemidler enn det som var tilfelle med de som deltok i studiene før vaksinen ble godkjent. Dette kan ha betydning for effekten av vaksinen og for hvilke bivirkninger som kan oppstå. Derfor er det viktig å overvåke bivirkninger etter at vaksiner er tatt i bruk.

Overvåkingen kan dermed bidra til at eventuelle nye bivirkninger oppdages. Meldinger om mistenkte bivirkninger fra helsepersonell i Norge er et viktig bidrag til det internasjonale samarbeidet for å opprettholde sikker vaksinasjon og til å bevare tillit til vaksinasjonsanbefalingene.

Spontanrapporteringssystemet – fra enkeltmeldinger til signal

Helsepersonell og pasient/pårørende kan melde inn mistenkte bivirkninger til Bivirkningsregisteret, såkalt spontanrapportering. DMP er ansvarlig for dataene og bruker disse i sin løpende overvåking av alle legemidler som brukes i Norge, inklusive vaksiner. Hensikten med meldesystemet er å gjøre det lett å melde mistanke om bivirkninger slik at signaler om potensielle nye bivirkninger fanges opp så tidlig som mulig [1].

Folkehelseinstituttet behandler meldinger fra helsepersonell om mistenkte vaksinebivirkninger på vegne av Direktoratet for medisinske produkter (DMP) [2;3]. Bivirkningsmeldingene blir gjennomgått i en faggruppe ved Folkehelseinstituttet. For noen meldinger må det etterspørres flere opplysninger før hendelsen kan vurderes. Etter gjennomgang, sender FHI et svar til melder med vurderingen og eventuelle råd om videre vaksinasjon. For meldinger som gjelder koronavaksinene sendes det en generell tilbakemelding.

• Les mer: Om Bivirkningsregisteret (dmp.no)

Underrapportering

Bivirkningsregisteret er ikke en systematisk oversikt over alle bivirkninger som oppstår, og spontanrapporter må tolkes med varsomhet. Alle hendelser blir ikke meldt inn, og underrapportering er et kjent problem [4]. Meldingene kan derfor ikke brukes til å beregne frekvensen av bivirkninger, fordi de meldte bivirkningene utgjør en ukjent andel av det totale antallet hendelser. Frekvensangivelsen for bivirkninger i preparatomtalen er basert på de kliniske studiene som ligger til grunn for godkjenning av vaksinen. Bivirkninger oppdaget etter markedsføring oppgis vanligvis uten frekvens.

Vurdering av alvorlighetsgrad

Alvorlighetsgrad vurderes etter internasjonale kriterier og skjer uavhengig av om hendelsen vurderes å ha sammenheng med vaksinasjon eller ikke [5].

En bivirkningsmelding klassifiseres som alvorlig dersom symptomene:

• har medført eller forlenget sykehusopphold
• har gitt vedvarende betydelig nedsatt funksjonsevne
• har medført livstruende sykdom eller død
• har medført anomali / fødselsdefekt
• står på EMAs liste over viktige medisinske hendelser [6]

En del bivirkninger defineres som alvorlige, selv om de ikke har fått alvorlige medisinske konsekvenser for pasienten. Dette gjelder for eksempel besvimelser, eller hendelser der pasient legges inn på sykehus for observasjon, og skrives ut igjen etter kort tid.

Vurdering av årsakssammenheng

FHI vurderer hvor sannsynlig det er at vaksinen kan ha forårsaket symptomene som er meldt. Dette gjøres etter internasjonale kriterier definert av Verdens helseorganisasjon (WHO) [7]. De internasjonale kriteriene for klassifisering av årsakssammenheng er vide, slik at ingen potensielle bivirkninger skal kunne overses. Årsaksvurderingen vil dermed ikke nødvendigvis være identisk med den medisinskfaglige (kliniske) vurderingen av om det er en mulig sammenheng. De aller fleste bivirkningshendelser klassifiseres som «mulig (possible)» på grunn av nærhet i tid mellom vaksinasjon og oppstart av symptom. 

• Les mer om vurdering av årsakssammenheng for hendelser etter vaksinasjon her: Causality assessment of an adverse event following immunization (‎AEFI)‎: user manual for the revised WHO classification, 2nd ed., 2019 update

Oppdage mulige sammenhenger (signaldeteksjon)

Ved mottak av bivirkningsmeldinger blir symptomer, sykdommer og legemidler kodet etter internasjonalt standardisert medisinsk kodeverk, og beskrivelse av hendelsen oversettes til engelsk [8]. Dette er viktig for å kunne sammenligne bivirkningsmeldinger fra flere land. Data fra Bivirkningsregisteret, uten personidentifiserende informasjon, videresendes til det europeiske legemiddelkontoret (EMA), til WHO sin globale bivirkningsdatabase og til produsenten av vaksinen.

DMP analyserer bivirkningsdataene kontinuerlig for å fange opp nye, ukjente bivirkninger så raskt som mulig. Dette kalles signaldeteksjon.

• Slik overvåkes bivirkninger av legemidler (dmp.no)

Når det avdekkes et signal, må det undersøkes nærmere for å vurdere om det kan være en bivirkning av vaksinen eller om det er andre faktorer som kan forklare signalet. FHI bistår DMP i utredningen av bivirkningssignaler. I Norge kan vi bruke helseregisterdata og befolkningsundersøkelser i dette arbeidet.

Det kreves grundig evaluering og vitenskapelig vurdering av flere hendelser, før man kan slå fast om den er forbundet med eller forårsaket av vaksinen. Dersom det konkluderes med at det kan være sammenheng mellom en vaksine og et nytt symptom, vil informasjonen i preparatomtalen (SPC) og pakningsvedlegget oppdateres. Ny kunnskap om bivirkninger kan også føre til endringer i vaksinasjonsanbefalingene.

Helseregisterdata gir viktig innsikt

Tilgang til gode helseregistre har gitt oss nye muligheter til å utrede bivirkningssignaler og følge med på endringer i forekomsten av ulike sykdommer i befolkningen. Ved å sammenstille data fra ulike helseregistre, og justere for viktige risikofaktorer som alder, kjønn og andre sykdommer, kan man undersøke om antall tilfeller av en sykdomstilstand hos vaksinerte er høyere enn det som er forventet (bakgrunnsforekomst). Til enhver tid er det en viss bakgrunnsforekomst av sykdom og plager i befolkningen, og denne må også tas med når forekomsten av symptomer eller sykdommer hos vaksinerte skal vurderes. Dette kan imidlertid være vanskelig å vurdere for sjeldne tilstander. For sjeldne tilstander kan det være aktuelt å samarbeide om slike undersøkelser med andre nordiske land for å få et større felles tallgrunnlag. Sammenstilling av data fra nasjonale helseregistre i flere nordiske land var svært viktig i utredningen av sjeldne mistenkte bivirkninger etter koronavaksinasjon.

Under pandemien ble det opprettet et midlertidig beredskapsregister (Beredt C19), der vi blant annet kunne koble informasjon fra nasjonalt vaksinasjonsregister (SYSVAK) med data fra Norsk pasientregister (NPR) og fra Kommunalt pasient- og brukerregister (KPR), som har informasjon om innleggelser og konsultasjoner i henholdsvis spesialisthelsetjenesten og primærhelsetjenesten.  Slike sammenstillinger var svært viktige i utredningen av bivirkningssignaler etter koronavaksinasjon. Beredskapsregisteret ble lagt ned i juni 2024. Basert på erfaringene fra Beredt C19, jobber FHI med å etablere et system for kobling av informasjon fra flere helseregistre som skal legge til rette for å raskere kunne avdekke og følge opp mulige bivirkningssignaler også i normale tider, ikke bare under kriser.

Analysene i Beredt C19 var svært viktige i utredningen av mistenkte bivirkninger etter koronavaksinasjon:

Perikarditt og myokarditt etter mRNA-vaksine

Etter rapporter om flere tilfeller av myokarditt etter vaksinasjon med mRNA-vaksinen Comirnaty i Israel, ble det i april 2021 reist som et mulig bivirkningssignal, og det europeiske legemiddelkontoret (EMA) startet en gjennomgang av europeiske bivirkningsdata. Dette signalet ble fulgt opp gjennom analyser av nordiske helseregisterdata, der man fant en høyere forekomst av disse sjeldne betennelsestilstandene hos vaksinerte sammenlignet med uvaksinerte. Som følge av dette ble myokarditt og perikarditt oppført som sjeldne bivirkninger i preparatomtalene til mRNA-vaksinene Comirnaty og Spikevax i juli 2021.

Risikoen var høyest etter andre dose hos unge menn, og den var høyere etter vaksinasjon med Spikevax enn etter Comirnaty [9]. Funnene i den nordiske analysen førte til at Folkehelseinstituttet endret vaksinasjonsanbefalingene sine for personer under 30 år. I analysen så man også at det var en forhøyet risiko for myokarditt eller perikarditt etter gjennomgått koronavirusinfeksjon. Myokarditt og perikarditt er en sjelden, men kjent komplikasjon etter mange ulike virusinfeksjoner [10]

• Les mer: Koronavaksiner og betennelse i hjertet (dmp.no) 

Vaksineindusert immun trombotisk trombocytopeni (VITT) etter Vaxzevria

Bruken av AstraZeneca-vaksinen mot covid-19, Vaxzevria, ble pauset i mars 2021 etter melding om et dødsfall i Danmark som følge av en svært sjelden, men alvorlig blodpropp-tilstand. Like i etterkant ble det meldt om lignende sykdomstilfeller og fire dødsfall i Norge. Det ble rapportert om blodpropper på uvanlige steder, i kombinasjon med lavt antall blodplater og blødninger. Denne svært alvorlige tilstanden har fått navnet vaksineindusert immun trombotisk trombocytopeni (VITT) eller trombose med trombocytopeni-syndrom (TTS) [11;12]. Symptomene på VITT/TTS oppsto innenfor et tidsvindu på 3 uker etter vaksinasjon.

Ved å sammenstille helseregisterdata fra Norge og Danmark fant man en 20 ganger økt risiko for sinusvenetrombose hos vaksinerte sammenlignet med ikke-vaksinerte, svarende til ett ekstra tilfelle per 40.000 vaksinerte [13]. Vaxzevria ble permanent tatt ut av det norske koronavaksinasjonsprogrammet i mai 2021 som følge av disse bivirkningene.

Overvåking av utvalgte diagnoser

For noen vaksiner er det utarbeidet en liste over utvalgte diagnoser og/eller sykdomstilstander som det er særlig fokus på å følge med på etter vaksinasjon. Disse omfatter for eksempel: 

• hendelser observert i kliniske studier, der dataene ikke gir nok grunnlag for å fastslå noen sammenheng med vaksinen
• bivirkninger som er kjent fra andre vaksiner basert på samme vaksineplattform
• hendelser som det kun finnes en teoretisk bekymring for fordi det er en tenkt sammenheng, eller det er sett i dyrestudiene
• symptomer og følgetilstander som er observert hos personer som har gjennomgått infeksjon med den sykdommen man vaksinerer mot (særlig aktuelt for levende vaksiner)

I tillegg kan det være aktuelt å følge med på forekomst av andre medisinske hendelser etter at en vaksine er tatt i bruk, slik som svangerskapsutfall ved vaksinasjon av gravide. Ved å sammenstille data i nasjonale helseregistre kan man følge spesielt med på en rekke av disse hendelsene, og om det skjer endringer i bakgrunnsforekomst før og etter vaksinasjon.

Befolkningsundersøkelser og andre studier

I tillegg til fortløpende analyse av meldinger i Bivirkningsregisteret og bruk av helseregisterdata for å undersøke bivirkningssignaler, gjennomfører Folkehelseinstituttet og forskningsinstitusjoner i mange land også andre studier for å se om noen diagnoser opptrer oftere etter vaksinering enn ellers.

I Norge kan signaler om symptomer og tilstander som ikke fanges opp i helseregisterdata fordi dekkende diagnosekode mangler eller pasienten ikke har oppsøkt helsetjenesten, følges opp gjennom store befolkningsundersøkelser (kohortstudier). Dette ble gjort under koronapandemien: 

• Bruk av befolkningsundersøkelser for å overvåke og forstå covid-19 i Norge - FHI

Etter de alvorlige tilfellene med VITT etter Vaxzevria, ble deltakerne i den pågående MoBa-undersøkelsen (Den norske mor-, far- og barnundersøkelsen) spurt om bivirkninger etter koronavaksinasjon. Funnene viste at virusvektorvaksinen Vaxzevria oftere fører til hudblødninger, neseblødninger eller blødning fra tannkjøtt enn mRNA-vaksinene [14].

Da signalet om menstruasjonsforstyrrelser dukket opp i Bivirkningsregisteret, ble spørsmål om menstruasjon raskt inkludert til de kvinnelige deltakerne i disse studiene. Ved å sammenligne forekomst av ulike menstruasjonsforstyrrelser hos vaksinerte sammenlignet med forekomsten hos uvaksinerte, fant man at koronavaksinasjon kan påvirke menstruasjonen og gi underlivsblødninger [15-17]. Les mer om menstruasjonsforstyrrelser etter koronavaksine:

• Koronavaksiner og menstruasjonsforstyrrelser (dmp.no)

Det er også samlet inn data om andre symptomer etter koronavaksinasjon, blant annet langvarig hodepine, utmattelsestilstander og forverring av kroniske sykdommer. Analyser av dataene samlet inn i kohortstudiene pågår, og det er for tidlig å si noe om mulig sammenheng med vaksinasjon.

Det er tidligere utført flere store og langvarige studier som har sammenlignet forekomsten av en rekke ulike alvorlige eller kroniske sykdommer hos HPV-vaksinerte mot forekomsten hos uvaksinerte [18-24]. Det samme er gjort for svineinfluensavaksinen Pandemrix [25-29]. Denne typen oppfølging pågår over mange år.

Din melding er viktig

Mistanke om sammenheng med vaksinasjon er tilstrekkelig for å melde en hendelse. Slik kan vi fange opp mulige bivirkninger som bør utredes nærmere. Meldinger om mistenkte bivirkninger gir nyttig kunnskap om vaksinene og er viktig for å gi gode vaksinasjonsråd. Målet er alltid at vaksinene skal gi best mulig effekt med minst mulig bivirkninger.

Helsepersonell har plikt til å melde fra om uventede og/eller alvorlige hendelser som man mistenker har sammenheng med vaksiner [2;3].

• Les mer: Hvordan helsepersonell kan melde bivirkninger av legemidler (dmp.no)