Hyperbar oksygenbehandling av osteonekrose
Metodevurdering
|Publisert
Vi har oppsummert forskning om effekt og sikkerhet av hyperbar oksygen (HBO) i behandlingen av osteonekrose. Vi har også vurdert kostnadseffektivitet og budsjettvirkninger av HBO-behandling.
Hovedbudskap
Hyperbar oksygen (HBO) er foreslått som et behandlingsalternativ som kan bidra til å stoppe utviklingen av osteonekrose, en beinsykdom som kan utvikle seg slik at beinstrukturen i ett eller flere ledd bryter sammen. Behandlingen innebærer at pasienten puster inn ren oksygen under forhøyet lufttrykk. Vi har oppsummert forskning om effekt og sikkerhet av HBO i behandlingen av osteonekrose. Vi har også vurdert kostnadseffektivitet og budsjettvirkninger av HBO-behandling.
- Vi inkluderte to systematiske oversikter, to randomiserte kontrollerte studier og 13 kasusstudier om sikkerhet.
- HBO-behandling kan føre til at flere pasienter med strålerelatert osteonekrose oppnår fullstendig slimhinnedekning av kjevebeinet.
- Det er uklart om HBO-behandling har bedre effekt enn annen behandling av strålerelatert osteonekrose, medikamentrelatert osteonekrose eller idiopatisk osteonekrose i hofteleddet.
- Det er uklart i hvilken grad uønskede hendelser kan knyttes til HBO-behandling.
- HBO som tillegg til standard behandling kan være mer kostnadseffektivt enn standard behandling av osteoradionekrose i kjeven. Kostnader er ca. NOK 340 940 per ekstra pasient som oppnår fullstendig slimhinnedekning.
Femårs budsjettvirkning av HBO-behandling av osteonekrose i kjeven er beregnet til ca. NOK 6 020 400. For øvrige indikasjoner er det stor usikkerhet knyttet til budsjettvirkningene.
Sammendrag
Innledning
Osteonekrose er en beinsykdom som skyldes hemmet blodtilførsel til beinvevet i ett eller flere ledd. Uten tilstrekkelig blodtilførsel vil ikke kroppen være i stand til å danne nytt bein når gammelt beinvev dør. Hvis denne prosessen får fortsette uten behandling, vil beinstrukturen kunne sprekke opp og bryte sammen. Osteonekrose er vanligst i lårbenshodet i hofteleddet, men kan også oppstå andre steder (lokalisasjoner), som i skulder, kne, ankel, hender, føtter og kjeve.
Osteonekrose kan inntreffe spontant, uten kjent årsak (idiopatisk osteonekrose), som en følgetilstand av for eksempel medikamentbruk, strålebehandling, høyt alkoholforbruk eller sykdom (sekundær osteonekrose), eller som følge av skader (traumatisk osteonekrose).
Vi kjenner ikke til hvor mange som får sykdommen i Norge, men osteonekrose var hovedårsaken til 226 av nesten 9000 primære hofteproteseoperasjoner i 2016.
Den norske helsetjenesten har ingen klare retningslinjer for leddbevarende behandlingsstrategier ved tidlige stadier av osteonekrose. Mulige behandlinger er kirurgi eller ikke-kirurgiske tiltak som medikamentell behandling, hvile, sjokkbølgeterapi, pulsede elektromagnetiske felter og hyperbar oksygenbehandling.
Hyperbar oksygenbehandling (HBO) innebærer at pasienten sitter eller ligger i et trykkammer og puster inn 100 % oksygen samtidig som lufttrykket øker. Denne økningen i oksygeninnhold forbedrer oksygentilførselen til beinvevet, reduserer beinmargsødemer og dermed trykket. Det stimulerer også nydanningen av blodkar (angiogenese), som anses å være avgjørende for å stanse og reversere utviklingen av osteonekrose.
Effekt og sikkerhet
Metode
Vi søkte etter systematiske oversikter og primærstudier i følgende databaser i mars/april 2018: Cochrane Library, MEDLINE, PubMed, Embase, Centre for Reviews and Disseminations’ databaser, CEA Registry og Epistemonikos. I tillegg søkte vi etter studier på nettsidene til internasjonale utgivere av retningslinjer, og i registre for kontrollerte studier.
To forskere gjorde parvise og uavhengige vurderinger av studienes valgbarhet i henhold til forhåndsspesifiserte inklusjons- og eksklusjonskriterier, og av metodisk kvalitet (risiko for systematiske skjevheter) ved inkluderte studier. Vi hentet ut data fra alle relevante studier og presenterte dem i tekst og tabeller. Vi vurderte vår tillit til effektestimatene ved hjelp av «Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation» - GRADE.
Resultat
Vi inkluderte to systematiske oversikter, to randomiserte kontrollerte studier (RCT) og 13 kasusserier i metodevurderingen. Vi vurderte den metodiske kvaliteten ved de systematiske oversiktene som høy. Risiko for skjevheter vurderte vi som uklar i den ene RCTen og høy i den andre. Kasusserier er så usikre som forskningsdesign at vi ikke gjorde noen egne vurderinger av metodisk kvalitet.
Den ene systematiske oversikten inkluderte tre RCTer om effekter av HBO i tillegg til standard behandling av strålerelatert osteonekrose i kjeven. Flere pasienter som fikk HBO-behandling oppnådde fullstendig slimhinnedekning av kjevebenet etter 12-18 måneder, enn i kontrollgruppene (RR 1,30; 95 % KI 1,09 – 1,55; 3 studier/246 deltakere). Vi hadde middels tillit til effektestimatet. Effektestimatet for fravær av osteonekrose etter ett år var RR 0,60 med 95 % KI 0,25 til 1,41 (1 studie). Tilliten til effektestimatet var svært lav.
Den andre systematiske oversikten inkluderte én RCT som undersøkte effekten av HBO-behandling på tilheling av medikamentrelatert ostenekrose sammenliknet med standard behandling. Effektestimatet var RR 1,56 med 95 % KI 0,77 til 3,18(1 studie). Tilliten til effektestimatet var svært lav.
De to RCTene undersøkte effekten av HBO-behandling av osteonekrose i hofteledd, men det var kun én som rapporterte data vi kunne beregne effektestimater av. RCTen sammenliknet en «cocktailbehandling» som inkluderte HBO-behandling med sjokkbølgebehandling. Utfallene var leddoverlevelse (RR 1,00; 95 % KI 0,88 til 1,15), radiologiske funn (RR 0,96; 95 % KI 0,30 til 3,11), smerter (MD 0,4; 95 % KI -0,16 til 0,96) og livskvalitet (MD -3,35; 95 % KI -6,14 til -0,56 for fysisk helse og MD -2,03; 95 % KI -4,30 til 0,24 for psykisk helse). Vår tillit til samtlige effektestimater var svært lav.
Resultater fra 13 kasusstudier og tre RCTer (hvorav én hentet fra en systematisk oversikt) indikerte få eller ingen uønskede hendelser knyttet til HBO-behandling, men vår tillit til disse resultatene er svært lav.
Diskusjon
En styrke ved denne metodevurderingen er at den bygger på en systematisk oversikt med et nylig og grundig litteratursøk ved hjelp av en eksplisitt søkestrategi og parvise, uavhengige vurderinger av studienes valgbarhet. Vi har gjort parvise, uavhengige vurderinger av den metodiske kvaliteten (risiko for skjevheter) ved de inkluderte studiene, og vår tillit til effektestimatene er basert på GRADE-metodikk. Disse uavhengige vurderingene reduserer risikoen for skjevheter i vårt eget arbeid. Vi har kvalitetssikret den systematiske oversikten ved å rådføre oss med tre eksperter på osteonekrose og HBO-behandling, og inkorporere vurderinger fra to eksterne fagfeller i rapporten.
Selv om litteratursøket og –utvelgelsen har vært grundig, kan vi ikke utelukke at vi har gått glipp av potensielt relevante studier. En iboende svakhet ved systematiske oversikter er at de blir utdaterte når nye studier publiseres. Denne systematiske oversikten er oppdatert per april 2018.
Når det gjelder uønskete hendelser knyttet til HBO, var resultatene i all hovedsak basert på data fra kasusserier. Det er ikke uvanlig å inkludere observasjonsstudier for å undersøke sjeldne hendelser og hendelser som inntreffer på sikt, fordi disse hendelsene ofte ikke registreres i kontrollerte forsøk. Kasusserier innebærer en høy risiko for systematiske feilobservasjoner, og det er vanskelig å vurdere både hvorvidt forekomsten av bi- og skadevirkninger er representativ for populasjonen og hvorvidt det er en kausal sammenheng mellom intervensjon og utfall.
Kunnskapsgrunnlaget er særlig mangelfullt for pasientgruppen med idiopatisk osteonekrose, hvor vi vet lite om den isolerte effekten av HBO. Vi identifiserte ikke studier med sammenlikningsbetingelser som likner norsk standard behandling. Også når det gjelder stråle- og medikamentrelatert osteonekrose er studiene få og effektestimatene usikre. Vi fant ingen effektstudier av barn og ingen studier med langtidsoppfølging.
Helseøkonomi
Metode
Vi laget en enkel beslutningstremodell for å vurdere kostnadseffektivitet ved å tilby HBO i tillegg til standard behandling for osteoradionekrose i kjeven sammenlignet med standard behandling alene. Utfallsmål for modellen var en inkrementell kostnadseffektivitetsbrøk (ICER) hvor kostnad ble målt i 2018-kroner og effekt ble målt som andel pasienter som oppnår fullstendig slimhinnedekning i kjeven. Vi antok at ingen pasienter som oppnådde fullstendig slimhinnedekning hadde tilbakefall. Pasienter som ikke oppnår fullstendig slimhinnedekning får kirurgisk behandling. Vi antok at 15 % får omfattende kirurgisk rekonstruksjon av kjeven og 85 % får mindre omfattende kirurgi. For å ta hensyn til usikkerhet kjørte vi en enveis sensitivitetsanalyse av effekten av å variere andel pasienter som trenger kirurgisk rekonstruksjon. Vi brukte probabilistisk sensitivitetsanalyse for å undersøke betydningen av usikkerhet i effektestimator for resultater. Vi beregnet budsjettkonsekvenser over fem år.
Resultat
Kostnad per ekstra pasient som oppnår fullstendig slimhinnedekning i kjeven er ca. NOK 341 000 blant pasienter som mottar HBO som tillegg til standard behandling sammenlignet med pasienter som får standard behandling. Probabilistisk sensitivitetsanalyse viser at kostnaden per ekstra fullstendig slimhinnedekning kan variere fra ca. NOK 268 500 til NOK 491 000. Når andel pasienter som trenger omfattende kirurgisk rekonstruksjon av kjeven varieres fra 5 % til 85 %, varierer kostnaden per ekstra full slimhinnedekning fra ca. NOK 382 500 til NOK 50 570. Budsjettkonsekvenser for behandling av ca. 17 pasienter per år er beregnet til merkostnader på ca. NOK 6 202 400 med 4 % diskontering.
Det var ikke mulig å lage en kostnadseffektivitetsmodell for bruk av HBO ved medikamentrelatert osteonekrose i kjeven (MRON) eller osteonekrose i hofta på grunn av manglende datagrunnlag. Femårs diskonterte kostnader for behandling av 50 MRON-pasienter er ca. NOK 16 400 213. Behandling av 200 pasienter per år med osteonekrose i hofta kan koste NOK 18 446 000 diskontert over fem år. På grunn av usikkerhet knyttet til effekt lot det seg ikke gjøre å beregne merkostnader i forhold til standard behandling.
Diskusjon
Det økonomiske kunnskapsgrunnlaget om bruk av HBO ved osteonekrose er svært begrenset. På grunn av mangelfull informasjon om sykdomsforløp og livskvalitet, er kostnadseffektivitetsmodellen vi utviklet svært forenklet. Modellen kan brukes til å beregne kostnad per ekstra pasient som oppnår fullstendig slimhinnedekning, men ikke kostnad per QALY. Uten en beregning av kostnad per QALY er det ikke mulig å vurdere alvorlighetsgrad av sykdom eller å måle kostnadseffektivitet på en måte som kan sammenlignes med kostnadseffektiviteten av andre typer behandlinger eller sykdommer.
Konklusjon
For pasienter med strålerelatert osteonekrose i kjevebeinet kan HBO-behandling som tillegg til standardbehandling føre til at flere oppnår fullstendig slimhinnedekning av kjevebeinet. For denne pasientgruppen kan HBO-behandling tolkes som kostnadseffektiv hvis en tar utgangspunkt i en betalingsvillighet for en ekstra pasient som oppnår fullstendig slimhinnedekning på mer enn ca. NOK 341 000. For å kunne vurdere kostnad per QALY av HBO-behandling må informasjon på livskvalitet målt med en MAUI (multi-attribute utility index) innhentes.
Det forskningsbaserte kunnskapsgrunnlaget er for usikkert til svare på spørsmålet om effekt og sikkerhet av HBO-behandling på andre utfall eller for andre typer osteonekrose. Vi vet altså ikke om HBO i tillegg til standard behandling gir bedre, dårligere eller like resultater sammenlignet med annen eller ingen behandling, når det gjelder noen av utfallene i de inkluderte studiene.
For å kunne gi bedre forskningsbaserte svar på spørsmål om effekt av HBO-behandling bør framtidige studier både ha store nok utvalg, gode, kontrollerte og prospektive design, langtidsoppfølging og relevante utfall. Barn bør også inkluderes i studiene.
