Peptidreseptor-radionuklidterapi basert på ¹⁷⁷Lutetium for behandling av nevroendokrin kreft: en fullstendig metodevurdering
Metodevurdering
|Publisert
Peptidreseptor-radionuklidterapi (PRRT) er et etablert behandlingsprinsipp, som benyttes for å behandle undergrupper av pasienter med nevroendokrin kreft eller nevroendokrine neoplasier. Bestillerforum RHF ba Folkehelseinstituttet om å utarbeide en fullstendig metodevurdering av 177Lu-basert PRRT (177Lu-PRRT), som er kreftbehandling med et radioaktivt legemiddel.
Hovedbudskap
Peptidreseptor-radionuklidterapi (PRRT) er et etablert behandlingsprinsipp, som benyttes for å behandle undergrupper av pasienter med nevroendokrin kreft eller nevroendokrine neoplasier (NET/NEN). Aktuelle norske pasienter (ca. 20-50 per år) blir i dag sendt utenlands for behandling, men man vurderer nå å innføre behandlingstilbudet i Norge. Bestillerforum RHF har i den forbindelse bedt Folkehelseinstituttet om å utarbeide en fullstendig metodevurdering av 177Lu-basert PRRT (177Lu-PRRT). Legemiddelet Lutathera®, som består av ferdigpreparert 177Lu-DOTATATE, er nylig godkjent av European Medicines Agency (EMA) med markedseksklusivitet, og inngår i denne metodevurderingen. For vurdering av effekt, bivirkninger og uønskede hendelser inkluderte vi én pågående RCT med 229 pasienter og åtte observasjons med totalt ca. 1 000 pasienter. Hovedresultatene er følgende:
Klinisk effekt
- 177Lu-PRRT reduserer muligens generell dødelighet og øker trolig både generell og progresjonsfri overlevelse, men forskningsgrunnlaget er for sparsomt for å kunne trekke noen endelig konklusjon.
- 177Lu-PRRT bidrar trolig til at flere pasienter får delvis eller full remisjon (tilbakegang) av sykdommen (tumor-responsrate vurdert ved bruk av RECIST-kriteriene).
- 177Lu-PRRT innebærer risiko for akutt leukemi og myelodysplastisk syndrom hos rundt 1 % av pasientene, men estimatene er usikre.
Sikkerhet
- Forutsatt at strålevernregelverket følges, vurderes 177Lu-basert PRRT ved bruk av 177Lu-DOTATATE, inkludert legemiddelet Lutathera®, som berettiget i følge strålevernforskriften.
Helseøkonomi
- Dagens 177Lu-PRRT-tilbud, der pasienter sendes til utlandet for behandling, kan ikke videreføres med samme pris og leverandør som tidligere, fordi legemiddelet Lutathera® nå har markedseksklusivitet.
- Estimert årlig gjennomsnittskostnad per pasient ved innføring av 177Lu-PRRT i Norge er mellom 492 000 og 870 000 norske kroner, avhengig av organisering og eventuell prisrabatt for Lutathera®.
- De totale kostnadene for å etablere behandlingen i Norge er estimert til mellom 25 928 000 og 44 763 000 norske kroner det første året, mens drift påfølgende år er beregnet til mellom 24 595 000 og 43 518 000 norske kroner, mens totalkostnadene for behandling i utlandet er noe lavere, da man regner med at flere pasienter vil kunne tilbys behandlingen dersom den finnes i Norge.
- Den klart største kostnadsdriveren er legemiddelprisen for Lutathera®, og er uavhengig av om 177Lu-PRRT innføres i Norge eller om pasientene behandles i utlandet.
Etikk
Behandlingen omfatter få pasienter per år, men kan utfordre prinsippet om jevn fordeling av ressurser i helsetjenesten. Imidlertid er det sjelden at man får opp til tre års ekstra levetid med en palliativ kreftbehandling som har forholdvis få bivirkninger.
Sammendrag
Bakgrunn
Peptidreseptor-radionuklidterapi (PRRT) er et etablert behandlingsprinsipp, som i økende grad er tatt i bruk for undergrupper av pasienter med nevroendokrin kreft (tumor) eller neoplasier (NET/NEN). Klinisk erfaring tyder på at utvalgte pasienter har nytte av behandlingen. Siden 2002 er et økende antall norske pasienter (ca. 20-50 per år) blitt sendt til Sverige eller Danmark for å få behandling, fordi behandlingstilbudet ikke finnes i Norge. Nå vurderes det å etablere PRRT i Norge. Bestillerforum RHF har i den forbindelse bedt Folkehelseinstituttet om å utarbeide en fullstendig metodevurdering av 177Lu-basert PRRT.
Nevroendokrine svulster eller tumorer (NET) utgår fra hormonproduserende celler og kan i utgangspunktet oppstå i de fleste av kroppens organer. De fleste NET utgår fra fordøyelsessystemet. Årlig diagnostiseres ca. 370 tilfeller av NET, det vil si at forekomsten i Norge er 7,2 tilfeller per 100 000 innbyggere per år. Median alder ved diagnosetidspunkt er 65 år. Kirurgi er den eneste potensielt kurative behandlingen av NET.
De siste ti årene har nukleærmedisinske behandlingsformer, særlig PRRT, blitt mer utbredt som palliativ behandling. Ved PRRT kobles peptider (for eksempel DOTATATE) som har evne til å feste seg til somatostatin-reseptorene på kreftceller til radioaktive stoffer som 177Lutetium, hvis β (beta)-stråling dreper hele eller deler av svulsten. β-stråler har kort rekkevidde, slik at strålebelastningen på annet omkringliggende vev blir liten. Ferdig-preparert 177Lu-DOTATATE, i form av legemiddelet Lutathera® har nylig fått EMA-godkjenning, og har nå markedseksklusivitet.
Klinisk effekt
Vi utførte litteratursøk etter publikasjoner som inkluderte kombinasjon av populasjon (pasienter med nevroendokrin kreft) og intervensjon (177Lu-PRRT) uten avgrensning for studiedesign i databasene Cochrane library, Embase, HTA (CRD), MEDLINE, PubMed (NOT MEDLINE), Epistemonikos, SveMed+, Web of Science. Vurdering av klinisk effekt inkludert bivirkninger og uønskede hendelser er basert på ni studier: én RCT og åtte observasjonsstudier med til sammen 1 200 deltakere.
Dokumentasjonsgrunnlaget er generelt sett sparsomt og av lav til moderat kvalitet. Estimatene for effekt av 177Lu-basert PRRT på generell dødelighet og overlevelse (OS) er usikre, men antall dødsfall rapportert 20 måneder etter randomisering/oppstart av behandling i RCT-en viste lavere dødelighet i intervensjonsgruppen (RR = 0,52 med 95% KI 0,29-0,95). I følge én av observasjonsstudiene var forventet levetidsforlengelse muligens mellom 40 og 72 måneder, avhengig av type NET. Videre viste foreløpige resultater fra RCT-en at andel (%) pasienter som var progresjonsfrie 20 måneder etter randomisering/oppstart av behandling var høyere i gruppen behandlet med 177Lu-PRRT (MD = 54,4 % med 95 % KI 43,1-65,7 %). Tumor-responsratene, vurdert ved bruk av RECIST-kriteriene, forbedres sannsynligvis med 177Lu-PRRT sammenlignet med behandling med oktreotid. Resultatene fra RCT-en viste at 18 % av pasientene behandlet med 177Lu-PRRT hadde delvis eller full remisjon (tilbakegang av sykdommen) mot 3 % i kontroll-gruppen (MD = 15 % med 95 % KI 7,5-22,5 %), et funn som var støttet av alle de tre observasjonsstudiene som hadde målt dette utfallet. 177Lu-PRRT var forbundet med relativt få alvorlige uønskede hendelser og bivirkninger. Både RCT-en og observasjonsstudiene fant at de viktigste er knyttet til benmarg- og nyrefunksjon. Siden hendelsene i utgangspunktet var sjeldne i studiene, er det usikkert hvorvidt 177Lu-PRRT forårsaker myelodysplastisk syndrom og akutt leukemi, men risikoen ligger kanskje rundt 1 %.
Vi har søkt etter pågående studier i registrene ISRCTN og ClinicalTrials.gov. Vi tror vi kan forvente økt dokumentasjonsgrunnlag innen relativt kort tid, fordi minst 16 studier pågår. Mange av dem er planlagt ferdig om et par år, blant annet tre RCT-er som sammenligner 177Lu-PRRT med henholdsvis sunitinib, everolimus og capecitabin /temozolomid.
Sikkerhet
Alle helseforetak i Norge som har fått godkjenning for bruk av 177Lu, er pålagt å ha kompetent personale som kan behandle radiofarmaka på en strålevernmessig trygg måte. I tillegg til å emittere behandlende β-stråling, emitterer 177Lu også potensielt skadelige γ (gamma)-stråler, men disse har lavere strålingsenergi enn γ (gamma)-strålene fra 131I, som allerede benyttes i dag. Retningslinjene som brukes for håndtering av 131I kan dermed være godt egnet også for håndtering av 177Lu.
Forutsatt at strålevernregelverket følges, er bruk av 177Lu-DOTATATE berettiget iflg. strålevernforskriften, siden den forventede behandlingseffekten må veies opp mot eventuell skade som strålingen måtte medføre for pasient, personale, omsorgspersoner, allmennhet og miljø.
Organisering
Organisatoriske konsekvenser av en eventuell innføring av 177Lu-PRRT i Norge er utredet med utgangspunkt i spørsmålene om organisatoriske forhold i skjemaet for mini-metodevurderinger og spørsmålene om organisering i EUnetHTA HTA Core Model. Vi har benyttet oss av relevante publikasjoner, samt mini-metodevurderingen fra Oslo universitetssykehus (OUS) for anmodning om innføring av 177Lu-PRRT i Helse Sør-Øst i tillegg til informasjon blant annet fra CarciNor (pasientforening).
Pasientgruppen med nevroendokrin kreft er forholdsvis liten og heterogen, og den største organisatoriske utfordringen er knyttet til utredning og seleksjon av pasienter som er egnet for behandlingen. Sykehus som skal ta beslutningen om pasienten skal få tilbud om 177Lu-PRRT må inneha nødvendig tverrfaglig kompetanse og erfaring i utredning og behandling av sykdommen. Det vil sannsynligvis være mest hensiktsmessig at selve behandlingen foregår på samme sykehus som beslutningen tas. En sentralisering av utredning og behandling (men ikke nødvendigvis oppfølging) til noen få sentra kan derfor være nødvendig.
Helseøkonomi
En kostnadsminimeringsanalyse tar for seg kostnader ved ulike organiseringsscenarioer knyttet til etablering av 177Lu-PRRT i Norge, og kostnader ved behandling i utlandet. Etter hva Folkehelseinstituttet er kjent med, kan ikke dagens PRRT-tilbud i utlandet videreføres med like priser og leverandører. Markedsføringstillatelsen av Lutathera® og dets status som «orphan drug» har ført til at dagens bruk av radiofarmaka ved PRRT i tilfelle erstattes med Lutathera®. Dataene vi har brukt er hovedsakelig innhentet fra universitetssykehus i Norge hvor det er aktuelt å etablere PRRT: Oslo universitetssykehus, Haukeland universitetssykehus, St. Olavs Hospital og Universitetssykehuset Nord-Norge, samt utenlandskontorene i de regionale helseforetakene og Akademiska sjukhuset i Uppsala. Våre estimerte kostnader var avhengig av organisering og prisrabatt på Lutathera®. Vi har brukt listepris og to antatte prisrabatter på 25 % og 50 % i evalueringen.
Estimert årlig gjennomsnittskostnad per pasient ved innføring av 177Lu-PRRT i Norge er mellom 492 000 og 870 000 norske kroner. Estimert årlig gjennomsnittskostnad per pasient ved 177Lu-PRRT i utlandet er mellom 612 000 og 938 000 norske kroner. De totale kostnadene for å etablere 177Lu-PRRT i Norge er estimert til mellom 25 928 000 og 44 763 000 norske kroner det første året, og mellom 24 595 000 og 43 518 000 norske kroner påfølgende år. Totalkostnadene for behandling i utlandet er estimert til mellom 26 295 000 og 40 322 000 norske kroner per år, da man regner med at flere pasienter vil kunne tilbys behandlingen dersom den finnes i Norge. De årlige totale kostnadene for dagens behandling i utlandet, hvor man framstiller 177Lu-DOTATATE i egen hotlab på sykehus, er estimert til 18 653 000 norske kroner. Den årlige gjennomsnittkostnaden er estimert til 434 000 norske kroner per pasient.
Etikk
Vi har valgt å belyse de etiske utfordringene som vi mener er relevante i denne sammenhengen basert på et utvalg av spørsmål (sjekkliste) presentert i vår metodehåndbok. I tillegg har vi innhentet litteratur som kunne hjelpe oss å belyse etiske utfordringer forbundet med denne typen behandling.
Generelt sett berører 177Lu-PRRT for behandling nevroendokrin kreft få etiske spørsmål, og fremstår som temmelig ukontroversielt. Men siden intervensjonen innebærer en viss risiko knyttet til stråling både for pasient og pleiepersonale, må nytten i form av forlenget levetid og trolig bedre livskvalitet veies opp mot mulige skader og bivirkninger. Behandlere har derfor plikt til å redegjøre for disse, slik at pasienten kan gi et informert samtykke til å gjennomføre behandlingen. Behandlingen er kostbar og kan dermed utfordre prinsippet om jevn fordeling av ressurser i helsetjenesten, selv om det dreier seg om få pasienter per år. Imidlertid er det er svært sjeldent at man får opp til tre års ekstra levetid på en palliativ kreftbehandling som har forholdvis få bivirkninger.
Diskusjon
Forskjeller i totalkostnader mellom etablering av 177Lu-PRRT i Norge og 177Lu-PRRT i utlandet skyldes hovedsakelig antakelsen om høyere pasientvolum ved etablering av et behandlingstilbud i Norge.
Den største kostnadsdriveren er legemiddelprisen, om det gjelder etablering av 177Lu- PRRT i Norge eller utlandet. På det nåværende tidspunkt vet man ikke hva den endelige prisen etter forhandling vil bli, og vi er ikke kjent med noen pågående prisforhandlinger. Prisene vi har operert med i våre analyser er derfor knyttet til teoretiske prisreduksjoner. Men uansett vil nok prisen av dette radiofarmakonet øke betraktelig i fremtiden sammenlignet med dagens pris (hvor Lutathera® ennå ikke er i bruk), hvilket igjen vil bidra til å øke totalkostnadene for behandlingen uavhengig av lokalisasjon. For validiteten av denne økonomiske evalueringen vil det være avgjørende at innkjøpsprisen av Lutathera® i Norge ligger i noenlunde samme prissjikt som i Sverige og/eller Danmark, da store prisforskjeller sannsynligvis vil ha påvirkning på beslutningen om å etablere behandlingstilbudet på nasjonalt nivå i Norge.
177Lu-PRRT og annen målrettet radionuklidbehandling er et området der det forskes mye, og det vil trolig komme flere lignende radiofarmaka i fremtiden. Behandlingen bør derfor sees i en større sammenheng med tanke på gunstige synergieffekter, når det gjelder oppbygging og utvikling av nukleærmedisinsk diagnostikk og behandling.
