Hurtigmetodevurdering
Suturløse implanterbare hjerteklaffer i behandling av aortastenose: Hurtigmetodevurdering av Perceval suturløse hjerteklaffer
Metodevurdering
|Publisert
Rapporten er om effekt, sikkerhet og kostnadseffektivitet av Perceval suturløse aortaklaffer i behandling av voksne pasienter med alvorlig aortastenose sammenliknet med tradisjonelle aortaklaffer.
Last ned
Sammendrag
Bakgrunn
Aortastenose er den vanligste hjerteklaffsykdommen i vestlige land. I en norsk studie ble forekomsten av aortastenose anslått å være 0,2 % hos voksne i alderen 50 til 59 år, 1,3 % hos de i alderen 60 til 69 år, og 9,8 % hos de i alderen 80 til 89 år. Aortastenose er vanligvis forårsaket av forkalkning av aortaklaffen som med tiden kan føre til hjertesvikt. De tre vanligste symptomene på hjertesvikt er smerter i brystet, kortpustethet ved anstrengelse og besvimelse. Sykdommen kan over lengre tid være asymptomatisk, men når symptomene først vises (alvorlig aortastenose) er gjennomsnittlig levetid hos ubehandlede 2 til 3 år. Den eneste effektive behandlingen er kirurgisk erstatning av aortaklaffen.
Problemstilling
Oppdraget for denne hurtig metodevurderingen ble gitt av Nasjonalt system for innføring av nye metoder i spesialisthelsetjenesten (Nye metoder ID2015 042). Ett firma (Livanova, Sorin group) sendte inn dokumentasjonspakke på Perceval suturløse aortaklaffer i behandling av voksne pasienter med alvorlig aortastenose. Vår metodevurdering er avgrenset til effekt, sikkerhet og kostnadseffektivitet av Perceval suturløse aortaklaffer i behandling av operable voksne pasienter med alvorlig aortastenose sammenliknet med tradisjonelle aortaklaffer. Vi har vurdert den innsendte dokumentasjonen mot det best tilgjengelige publiserte kunnskapsgrunnlaget.
Metode for vurdering av dokumentasjonen
Effekt og sikkerhet
Den kliniske dokumentasjonen levert av firmaet besto av 25 studier (publikasjoner) som var identifisert ved et systematisk søk. For vår metodevurdering ekskluderte vi seks studier som sammenlignet suturløse hjerteklaffer med transkateter aortaklaff implantasjon (TAVI), men inkluderte studier som hadde to andre typer suturløse aortaklaffer for sammenligning. Vi vurderte totalt 19 av de 25 innsendte studiene. I tillegg inkluderte vi en studie basert på et uavhengig systematisk søk.
Vårt formål var å identifisere den beste tilgjengelige kliniske dokumentasjonen for utfallene dødelighet, sykelighet, livskvalitet, ressursbruk og uønskede hendelser. Vi vurderte studienes interne validitet basert på den innsendte dokumentasjonen og utførte en forenklet risiko for skjevhet-analyse. Resultater fra alle studiene er presentert i et vedlegg til metodevurderingen, men bare studier ansett som best tilgjengelig kunnskap ble vurdert i mer dybde ved fulltekst gjennomgang av publikasjoner. Vi brukte RevMan 5 til å slå sammen resultater på tvers av komparative studier. Vi vurderte kvaliteten på dokumentasjonen (vår tillit til resultatene) ved hjelp av The Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE).
Helseøkonomisk dokumentasjon
Den økonomiske modellen innsendt av firmaet besto av tre elementer: (1) en hierarkisk, «random-effects” Bayesian meta-analyse med kliniske data fra studier for å estimere kliniske parametere; (2) en probabilistisk simuleringsmodell basert på 10 000 simulerte pasienter som brukte kliniske utfall fra meta-analysen til å bestemme levetid (30-dagers dødelighet, antall vunnet leveår og kvalitetsjusterte leveår) og kostnader ved Perceval sammenlignet med tradisjonelle hjerteklaffer; (3) en modell for budsjettkonsekvenser over 5 år for å «oversette» kostnadseffektivitet til budsjettkonsekvenser. Modellen undersøkte seks behandlingsgrupper bestående av fire isolerte AVR-prosedyrer (åpen kirurgi hvor tradisjonell AVR ble sammenlignet med Perceval; minimalt invasiv kirurgi hvor tradisjonell AVR ble sammenlignet med Perceval) og to åpne prosedyrer som består av AVR samtidig med en annen type hjerteprosedyre (hvor tradisjonell AVR ble sammenlignet med Perceval).
De innsendte økonomiske analysene brukte data fra syv publiserte studier, hvorav kun en var en del av den innsendt kliniske dokumentasjonen. Det ble utført Bayesianske meta-analyser for å beregne både den relative effekten av type hjerteklaff og type kirurgisk prosedyre for cross-clamp-time (CCT). Det ble også beregnet baseline gjennomsnittsverdier og tilhørende fordelinger for uønskede hendelser for referansegruppen (CCT <60 min). Kostnadsdata ble, der det var mulig, hentet fra norske kilder. Analysene ble utført i et helsetjenesteperspektiv.
Resultat
Effekt og sikkerhet
Blant de 20 vurderte studiene var det ingen randomiserte kontrollerte studier (RCTer). Med unntak av to studier fra Canada, var studiene basert på europeiske pasientserier. Den eneste studien hvor vi identifiserte en oppføring i et studieregister var CAVALIER studien (NCT01368666). Siden flere av studiene var overlappende, kan vi ikke oppgi det eksakte antallet pasienter som er inkludert i de vurderte studiene. Ti av studiene er ikke-komparative og ti er komparative. Syv studier sammenlignet Perceval med tradisjonell AVR og to studier sammenlignet Perceval med andre typer suturløse aortaklaffer.
Basert på en forenklet risiko for skjevhet analyse vurderer vi fire matchede kohorte studier (med totalt 1033 pasienter) og CAVALIER studien (815 konsekutivt innrullerte pasienter hvorav 658 fikk implantert Perceval) til å representere den beste tilgjengelige kliniske dokumentasjonen for «våre» forhåndsdefinerte utfallsmål. Etter vår vurdering gir de øvrige studiene klinisk dokumentasjon av svært lav kvalitet.
Basert på sammenlagte tall fra de fire matchede kohorte studiene, vurderer vi at
kortidsdødelighet kan være redusert, lik eller økt i Perceval gruppen sammenliknet med gruppen som fikk tradisjonell AVR. Det var 19 døde etter 30 dager i Perceval gruppen (N=484) og 22 døde i gruppen som fikk tradisjonell AVR (N= 549). En random effects meta-analyse ga en risk ratio på 1,09; 95% KI 0,58 til 2,06 (GRADE kvalitet: lav).
Det er muligens liten eller ingen forskjell i hemodynamiske mål 30 dager etter operasjon (gjennomsnittlig forskjell i gradient (mm Hg) -0.73; 95% CI -1.75, 0.30; GRADE kvalitet: lav), men postoperative forskjeller i funksjonell status (NYHA klasse) ble ikke rapportert i noen sammenlignende studie. Ingen studier rapporterte livskvalitet. Vi fant også at Perceval kan redusere tid på hjertelungemaskin og «cross-clamp» tid med en gjennomsnittlig forskjell på henholdsvis -22,53 minutter (95 % KI -34,28 til -10,78) og - 26.83 minutter (95 % CK -32.10 til -21.55) (GRADE kvalitet: lav). Vi kunne ikke konkludere med hensyn til om Perceval påvirker liggetid i intensivavdelingen eller på sykehus (GRADE kvalitet: svært lav).
Ingen publiserte sammenlignende studier var tilgjengelige for å tillate sub-gruppeanalyser basert på kirurgisk tilgang (minimalt invasiv versus full sternotomi). De samme type bivirkninger, dersom rapportert, ble funnet i begge gruppene i de komparative studiene.
Ingen av bivirkningene opptrådde hos flere enn 10 % av pasientene i Perceval-gruppen i de matchede sammenlignende studiene. Behovet for pacemakerimplantasjon var muligens noe høyere i Perceval gruppen sammenliknet med tradisjonell AVR (risk ratio = 1.62; 95 % CI 0.98 to 2.67; GRADE kvalitet: lav). Vi kan ikke konkludere med hensyn til Perceval sammenlignet med andre typer suturløse hjerteklaffer eller med hensyn til langtidseffekter.
Korttidsbivirkninger (30 dager), inkludert død (3,7 %), slag (2,2 %), alvorlig blødning (4,5 %), og behov for permanent pacemakerimplantasjon (11,8 %) var vanlig i den en-armede CAVALIER studien. Fravær av implantat- eller prosedyrerelaterte dødsfall hos pasienter som var tilgjengelig for oppfølging ble redusert fra 97,2% (95% KI 95,9 til 98,5) etter ett år (N = 554) til 89,5 % (95 % KI 85,1 til 93,8) og etter fire år (N = 83).
Helseøkonomiske resultat
Resultatene av den innsendte simuleringen av kostnadseffektivitet er hovedsaklig basert på kliniske data som ikke direkte stammer fra innsendt dokumentasjon av effekt, og som er forskjellige fra våre kliniske effektdata. Basert på modellen kan Perceval være kostnadseffektiv (færre kostnader og noe mer effektiv) sammenliknet med bruk av tradisjonelle aortaklaffer ved de tre hovedtypene av kirurgiske prosedyrer vurdert: åpen kirurgi (full sternotomi (FS)), minimal invasiv kirurgi (MiS), og åpen kirurgi sammen med en annen hjertekirurgisk prosedyre.
Ved åpen kirurgi er den estimerte effekten av Perceval sammenlignet med tradisjonell AVR en forskjell i dødelighet på 2,1 prosentpoeng, 0,13 vunne leveår og 0,11 økning i kvalitetsjusterte leveår. Den estimerte gevinsten knyttet til bruk av Perceval er noe lavere ved minimalt invasiv kirurgi og litt høyere for åpen AVR samtidig med en annen hjerteprosedyre. Den største beregnede effekten kommer ved et bytte fra åpen kirurgi med tradisjonell AVR til minimalt invasiv kirurgi med Perceval med en gevinst på 2,9 prosentpoeng i 30-dagers dødelighet, 0,19 økning i antall vunnet leveår og 0,15 økning i kvalitetsjusterte leveår. Dette støtter tanken/hypotesen om fortrinnene ved minimalt invasiv kirurgi versus åpen kirurgi og Perceval versus tradisjonell AVR.
De estimerte kostnadene er lavere ved bruk av Perceval sammenlignet med tradisjonelle hjerteklaffer med alle typer kirurgiske prosedyrer. Beregnede besparelser ved bruk av Perceval sammenlignet med tradisjonelle hjerteklaffer er omtrent 133 300 kroner ved åpen kirurgi og 114 350 kroner ved minimalt invasiv kirurgi. Beregnet besparelse for begge prosedyrene og ved bruk av Perceval er 206 900 kroner. De største estimerte kostnadsbesparelsene ser man ved et bytte fra åpen kirurgi med tradisjonell AVR til minimalt invasiv kirurgi med Perceval med en besparelse på ca. 181 600 kroner.
Budsjettkonsekvensene over fem år sammenligner de årlige kostnadene for 698 pasienter i to scenarier: (1) uten bruk av suturløse hjerteklaffer og (2) en gradvis introduksjon av Perveval i markedet på 15 % over fem år. Budsjettkonsekvensanalysene viser også kostnadsbesparelser ved bruk av Perceval på henholdsvis 1,33%; 2,01%; 2,72%; 3,43% og 4,15% fra ett til fem år. Den samlede besparelsen i løpet av fem år med den gradvise introduksjonen av Perceval er ca. 44 660 000 kroner. Denne analysen er basert på antagelsen om at 50% av aortaklaff-prosedyrene er minimalt invasive.
Sensitivitetsanalyser på resultatene for både kostnadseffektivitet og budsjettkonsekvenser viste at basecase resultatene var robuste med hensyn til usikkerhet i de kliniske dataene og en variasjon i den antatte Perceval-prisen (NOK 32 500) innenfor et prisspenn fra 25 000 til 40 000 kroner.
Diskusjon
Effekt og sikkerhet
Vår viktigste innvending mot den kliniske dokumentasjonen innsendt av firmaet er relatert til den lave kvaliteten av studiene. Det finnes en pågående svært relevant RCT (PERSIST‐AVR, NCT02673697) med planlagt innrullering av 1234 pasienter. Tidlige data fra denne studien er forventet å være tilgjengelig i 2019. Argumentet for å inkludere ikke-randomiserte studier på dette tidspunktet er at det ennå er tidlig i livssyklusen av teknologien og at det kan være behov for en midlertidig beslutning om å tilby denne teknologien, eller for å vurdere behovet for ytterligere studier. Vi har derfor fokusert på å identifisere den beste tilgjengelige dokumentasjonen. Mer definitive konklusjoner kan trekkes når resultatene av den pågående RCTen er tilgjengelig.
Det finnes flere nye metoder for behandling av opererbare pasienter med alvorlig aortastenose, deriblant andre typer suturløse prosedyrer. I tillegg har både suturløse prosedyrer og transkateterbaserte prosedyrer (TAVI) blitt foreslått for pasienter med alvorlig aortastenose og en intermediær til høy operativ risiko, og for pasienter med anatomiske egenskaper der tradisjonell AVR ikke er mulig. Dette kan gi nye muligheter for pasienter som per i dag ikke har noe behandlingsalternativ, men øker også behovet for kliniske studier, f.eks suturløs AVR sammenliknet med TAVI.
Helseøkonomi
Den økonomiske modellen baserer seg på endepunktet cross-clamp time (et surrogat endepunkt) og på kirurgisk prosedyre. Modellen er velfundert og viser, så vidt vi vet, intern og er relevant for norske forhold. En stor svakhet er at dataene som ble brukt i modellen, med unntak av en studie, ikke er en del av det innsendte kliniske dokumentasjonsgrunnlaget og følgelig ikke er kvalitetsvurderte. Den ene studien som ble brukt var av svært lav kvalitet. Retningen på resultatene antyder imidlertid at bruk av Perveval kan være kostnadsbesparende uavhengig av kirurgisk prosedyre.
To konkurrerende effekter kan påvirke omfanget av besparelsene ved bruk av Perceval i stedet for tradisjonelle aortaklaffer. Besparelsene kan være lavere enn antydet i den økonomiske analysen for alle prosedyrene dersom reduksjonen i operasjonstid ikke kan omsettes i flere operasjoner. På den annen side antok man i analysene for femårs budsjettkonsekvenser at omtrent halvparten av aortaklaff operasjonene ble utført med minimalt invasiv prosedyrer. De fleste aortaklaff operasjonene i Norge blir utført med åpen kirurgisk prosedyre. Da besparelsene ved bruk av Perceval sammenlignet med tradisjonelle aortaklaffer er høyere ved åpen kirurgi enn ved minimalt invasiv prosedyre kan de faktiske besparelsene muligens være høyere enn rapporterte.
Konklusjon
Effekt og sikkerhet
Kvaliteten av tilgjengelig dokumentasjon for effekt av Perceval sammenliknet med tradisjonell AVR er lav til svært lav. Resultater av en pågående RCT er forventet å foreligge i 2019 og vil kunne gi sikrere konklusjoner. Det er ikke mulig å trekke sikre konklusjoner med hensyn til om den ene metoden er bedre enn den andre.
Helseøkonomi
Analysene for kostnadseffektivitet og budsjettkonsekvenser som firmaet utførte, antyder at bruk av Perceval kan være kostnadsbesparende sammenlignet med tradisjonelle hjerteklaffer både ved åpen kirurgi og ved minimalt invasiv prosedyrer, samt for åpen kirurgi som består av klaffebytte samtidig med en annen type hjerteprosedyre. Estimerte resultater fra modellen for vunne leveår og kvalitetsjusterte leveår antyder at det kan være små gevinster knyttet til bruk av Perceval. En budsjettkonsekvensanalyse for 5 år anslår at det kan være kostnadsbesparende å øke bruken av Perceval. Fordi dataene som ble brukt i modellen ikke var basert på de sammenlignende studiene som vi har vurdert, er det usikkerhet omkring sannsynligheten og validiteten av resultatene. Mer robuste konklusjoner vil kunne trekkes når det foreligger resultater fra den pågående RCTen.
