Fullstendig metodevurdering
Legemidler ved multippel sklerose
Metodevurdering
|Oppdatert
Denne fullstendige metodevurderingen ble bestilt av Nasjonalt system for innføring av nye metoder i spesialisthelsetjenesten. Målet var å sammenligne effekt, sikkerhet og kostnadseffektivitet av sykdomsmodifiserende legemidler som brukes for multippel sklerose i Norge.
Last ned
Hovedbudskap
Hovedfunnene er:
- Vi identifiserte 37 randomiserte kontrollerte studier og kvaliteten på dokumentasjon varierte fra veldig lav til høy.
- Basert på sammenligninger hvor kvaliteten på dokumentasjonen var høy kan vi si at alemtuzumab 12 mg hadde den beste effekten mot årlig tilbakefall, og at dimetylfumarat 240 mg to ganger om dagen og fingolimod 0.5 mg var de mest effektive mot sykdomsprogresjon.
- Våre resultater indikerer at interferon beta-1a 44 mcg, og peginterferon beta-1a var assosiert med høyere frafall på grunn av bivirkninger enn placebo. Våre resultater viste ingen av behandlingene hadde effekt på dødelighet.
- Vår helseøkonomiske analyse indikerte at alemtuzumab var bedre og mindre kostnadskrevende enn de andre behandlingsalternativene. Vi utførte flere scenarioanalyser for å teste usikkerheten rundt forutsetninger ved modellen, men konklusjonene endret seg ikke.
- En scenarioanalyse hvor alemtuzumab (den dominante strategien) ble ekskludert, viste at tre behandlingsalternativer (interferon beta-1b (Extavia), peginterferon beta-1a og natalizumab) kunne være kostnadseffektive, avhengig av betalingsvilje per vunnet kvalitetjustert leveår (QALY). Ved å anta en betalingsvilje under en million kroner per vunnet QALY, var interferon beta-1b (Extavia) trolig den mest kostnadseffektive be-handlingen (ca. 40 %), etterfulgt av peginterferon beta-1a (ca. 30 %).
- Vår modellanalyse viste at det er en viss grad av usikkerhet knyttet til parameterne brukt i analysen. Mer forskning på effekt av legemidlene eller bedre epidemiologiske data fra norske registre ville hatt størst innvirkning på å redusere beslutningsusikkerhet.
- Vår budsjettkonsensanalyse basert på resultatene av vår kostnadseffektivitetsanalyse, bivirkninger knyttet til behandlingsalternativene og dagens kliniske praksis viste at det er et betydelig potensial for å redusere kostnadene knyttet til MS-behandling i spesialisthelsetjenesten.
Bakgrunn
Det finnes flere sykdomsmodifiserende legemidler godkjent til bruk ved multippel sklerose, men en fullstendig sammenligning av den kliniske effektiviteten på tvers av alle disse har ikke vært gjort. Kostnadseffektiviteten av de ulike behandlingene er heller ikke blitt undersøkt i en norsk setting.
Problemstilling
Målet vårt var å sammenligne effekt, sikkerhet og kostnadseffektivitet av sykdomsmodifiserende legemidler som brukes for multippel sklerose i Norge.
Metode
Vi utførte en systematisk oversikt, hvor vi inkluderte randomiserte kontrollerte studier på personer over 18 år med multippel sklerose behandlet med følgende legemidler: dimetylfumarat, teriflunomid, interferon beta, peginterferon, glatirameracetat, natalizumab, fingolimod og alemtuzumab. Vi inkluderte studier som sammenlignet disse medisinene med placebo eller med hverandre. Vi undersøkte følgende kliniske endepunkt: årlig attakk, sykdomsprogresjon, dødelighet, alvorlige bivirkninger, frafall fra studien på grunn av bivirkninger, sykehus-innleggelser og helserelatert livskvalitet.
Vi søkte etter publiserte Health Technology Assessment (HTA) rapporter og systematiske oversikter som besvarte vår problemstilling. Deretter søkte vi etter randomiserte kontrollerte studier for å supplere kunnskapsgrunnlaget med informasjon publisert etter søkedato i den nyeste, mest omfattende HTA rapporten vi identifiserte.
To personer undersøkte uavhengig av hverandre kvaliteten på den inkluderte HTA-rapporten og risiko for systematiske skjevheter i de supplerende studiene. Vi oppsummerte kliniske resultater gjennom nettverks meta-analyser som baserer seg på både direkte og indirekte sammenligninger. Til slutt brukte vi GRADE (Grading av anbefalinger Assessment, Development, and Evaluation) for å vurdere kvaliteten på dokumentasjonen og vår tillit til effektestimatene.
For å vurdere kostnadseffektiviteten av de sykdomsmodifiserende legemidlene hos pasienter med relapsing-remitting multippel sklerose, utviklet vi en helseøkonomisk modell (Markov-modell). Modellstruktur og alle forutsetninger ble tilpasset norsk klinisk praksis. Effektestimatene ble tatt fra vår systematiske gjennomgang av klinisk effekt og sikkerhet. Overgangssannsynligheter ble hentet fra publiserte kilder og supplert med opplysninger fra kliniske eksperter. Livskvalitetsdata ble hentet fra publiserte studier indentifisert gjennom en systematisk gjennomgang av litteratur. Kostnader på medisiner ble basert på priser fra Legemiddelinnkjøpssamarbeidet (LIS), og andre kostnader var basert på norske kilder. Vi utførte probabilistiske sensitivitetsanalyser, utformet som en Monte Carlo-simulering med 10,000 gjentakelser, for å analysere usikkerheten i våre resultater.
Resultat
Alle undersøkte legemidler var mer effektive enn placebo mot årlig attakk. Effekten var best for alemtuzumab 12 mg (basert på evidens av høy kvalitet). For sykdomsprogresjon var dimetylfumarat og fingolimod mer effektivt enn placebo (evidens av høy kvalitet).
For frafall på grunn av bivirkninger var det lavere kvalitet på tilgjengelig dokumentasjon, noe som knytter mer usikkerhet til resultatene. Men våre resultater indikerer at både interferon beta-1a 44 mcg, og peginterferon beta-1a begge er assosiert med høyere frafall på grunn av bivirkninger enn placebo.
Vi vurderte ikke kvaliteten på tilgjengelig dokumentasjon om endring i uførhets-statusskalaen EDSS (expanded disability symptom scale), alvorlige bivirkninger og dødsfall. Våre resultater tyder på at interferon beta-1a 30 mcg var relatert til en reduksjon i EDSS nivå. Interferon beta-1a 30 mcg var assosiert med færre alvorlige bivirkninger. Til slutt, viser våre resultater at ingen av de undersøkte behandlinger ga økt dødelighet sammenlignet med placebo.
Vår helseøkonomiske analyse indikerte at alemtuzumab dominerte alle andre sykdomsmodifiserende behandlinger. Alemtuzumab var både mer effektiv og mindre kostnadskrevende enn de andre behandlingsalternativene.
Resultatene av en scenarioanalyse hvor alemtuzumab (den dominante strategien) ble ekskludert, viste at tre behandlingsalternativer (interferon beta-1b (Extavia), peg-interferon beta-1a og natalizumab) kunne være kostnadseffektive, avhengig av betalingsvilje per vunnet kvalitetjustert leveår (quality-adjusted life-years, QALY). Forutsatt en betalingsvilje (Willingness to pay, WTP) lavere enn 1 658 000 kroner per QALY, vil Interferon beta-1b sannsynligvis være et kostnadseffektivt valg. For en WTP mellom 1 658 450 og 10 619 960 kroner var peginterferon et kostnadseffektivt alternativ, og for en WTP over 10 619 960 kroner var natalizumab et kostnadseffektivt alternativ. Ved å anta en betalingsvilje på under 1 000 000 kroner per vunnet QALY var interferon beta-1b (Extavia) trolig den mest kostnadseffektive behandlingen (ca. 40%), fulgt av peginterferon beta-1a (ca. 30%).
Sannsynlighetsanalyser viste at det er usikkerhet knyttet til parameterne benyttet i modellen. Mer forskning på effekt av legemidlene eller bedre epidemiologiske data fra norske registre ville hatt størst innvirkning på å redusere beslutningsusikkerhet.
Vi utførte flere scenarioanalyser for å teste usikkerheten rundt ulike helseøkonomiske modellforutsetninger. Selv om det var numeriske endringer i resultater, så var resultatene for kostnadseffektivitet robuste og konklusjonene fra analysen endret seg ikke.
Vår budsjettkonsensanalyse basert på resultater av kostnadseffektivitetsanalysen vår, bivirkninger knyttet til behandlingsalternativene og dagens kliniske praksis viste at det er et betydelig potensial for å redusere kostnadene knyttet til MS-behandling i spesialisthelsetjenesten.
Diskusjon
Vi brukte internasjonalt anerkjente metoder for å systematisk oppsummere kunnskapsgrunnlaget og fokuserte på kliniske endepunkter som er relevante for pasienter med multippel sklerose. Konsistente resultater ved bruk av direkte, indirekte eller nettverksanalyser viser at våre resultater er pålitelige.
Vår systematiske gjennomgang har noen begrensninger. De er hovedsakelig knyttet til at det er få studier eller rapporterte utfall for enkelte av sammenligningene og metodiske uklarheter i de inkluderte randomiserte kontrollerte studiene.
Vi brukte en probabilistisk Markov-modell, som er ansett for å være den beste måten å simulere sykdomsforløpet til multippel sklerose på. Modellens struktur og alle forutsetninger er tilpasset norske forhold og klinisk praksis med tett bistand fra eksperter på feltet. Der vi ikke fant norske data som kunne brukes i modellen benyttet vi overgangssannsynligheter fra publisert litteratur.
Måten de publiserte kliniske studiene er utført på gjør det vanskelig å undersøke første- og andrelinje behandlinger hver for seg, eller å konkludere på sekvensiell bruk av ulike behandlinger. Vi utførte derfor ikke separate kostnadseffektivitetsanalyser for første- eller andrelinjebehandlinger. Som følge av ekspertuttalelser, gjorde vi heller ikke analyser for kombinasjonsbehandling siden det ikke er relevant for norsk klinisk praksis i dag.
Konklusjon
Basert på dokumentasjon av høy kvalitet kan vi si at alemtuzumab 12 mg hadde den beste effekten mot årlig tilbakefall og at fingolimod oral 0,5 mg og dimetylfumarat 240 mg to ganger daglig hadde den beste effekten mot sykdomsprogresjon. Resultatene tyder på at noen behandlinger er forbundet med mer frafall på grunn av bivirkninger enn placebo. De inkluderte intervensjonene hadde ingen effekt på dødelighet.
Vår helseøkonomiske analyse indikerte at alemtuzumab var både mer effektiv og mindre kostnadskrevende enn de andre behandlingsalternativene.
En scenarioanalyse hvor alemtuzumab ble ekskludert viste at tre behandlingsalternativer (interferon beta-1b (Extavia), peginterferon beta-1a og natalizumab) kunne være kostnadseffektive, avhengig av betalingsvilje per vunnet QALY. Ved å anta en betalingsvilje under en million kroner per vunnet QALY, var trolig interferon beta-1b (Extavia) den mest kostnadseffektive behandlingen (ca. 40 %), fulgt av peginterferon beta-1a (ca. 30 %).
Resultatene av sannsynlighetsanalysen viste at det er en viss grad av usikkerhet knyttet til de ulike parameterne inkludert i analysen. Mer forskning på effekt og epidemiologiske data vil ha størst innvirkning på å redusere usikkerheten rundt beslutningen.
Vår budsjettkonsensanalyse viste at det er et betydelig potensial for å redusere kostnadene knyttet til MS-behandling i spesialisthelsetjenesten.
