Metodevurdering
Ikke-invasiv prenatal testing (NIPT) for kjønnsbestemmelse av foster. Metodevurdering
Metodevurdering
|Oppdatert
Oppsummert forskning om ikke-invasiv prenatal testing (NIPT) sin diagnostiske nøyaktighet for kjønnsbestemmelse, samt belyst kliniske, helseøkonomiske og etiske konsekvenser.
Hovedbudskap
X-bundne recessive sykdommer er alvorlige arvelige sykdommer som hovedsakelig rammer gutter. Når en kvinne som er bærer av en X-bundet recessiv sykdom føder barn, kan hun få en frisk jente, en frisk jente som er bærer som sin mor, en frisk gutt, eller en gutt som har den X-bundne recessive sykdommen. Dagens praksis i Norge er at alle gravide kvinner med økt risiko for å få et barn med en X-bundet recessiv sykdom, får tilbud om en invasiv test (morkakeprøve eller fostervannsprøve), uten at man vet fosterets kjønn. Årlig utføres 40-60 invasive tester hos denne gruppen gravide i Norge. Ved ikke-invasiv prenatal testing (NIPT) tas en blodprøve av den gravide kvinnen for å identifisere fosterets kjønn. Metoden baserer seg på analyse av fosterets cellefrie DNA som finnes i kvinnens blod under graviditeten. Hensikten med NIPT for kjønnsbestemmelse er å unngå unødvendig invasiv testing hos gravide som bærer et jentefoster.
Vi har oppsummert forskning om NIPTs diagnostiske nøyaktighet for kjønnsbestemmelse, samt belyst kliniske, helseøkonomiske og etiske konsekvenser knyttet til NIPT og kjønnsbestemmelse. Basert på forskning kan vi konkludere at:
- Diagnostisk nøyaktighet av NIPT for kjønnsbestemmelse er svært høy.
- Blodprøve av den gravide fra og med sjuende svangerskapsuke gir sikrere resultat enn før uke sju.
- Av 50 gravide bærere av X-bundet recessiv sykdom som tilbys testing per år, vil 21 av disse unngå invasiv testing etter innføring av NIPT for kjønnsbestemmelse.
- Eventuell innføring av et program med NIPT for kjønnsbestemmelse medfører en total merkostnad på 197 000 norske kroner per år.
Sammendrag
Innledning
Kunnskapssenteret i Folkehelseinstituttet har fått i oppdrag gjennom Nye metoder ved Bestillerforum RHF å utføre en metodevurdering om ikke-invasiv prenatal test (NIPT) for kjønnsbestemmelse av foster hos gravide med økt risiko for alvorlige arvelige kjønnsbundne sykdommer (X-bundne recessive sykdommer).
De fleste kjønnsbundne sykdommer er recessive X-bundne, og vil derfor kun fremstå som klinisk sykdom hos gutter/menn som bare har ett X-kromosom. De mest kjente av disse sykdommene er Duchennes muskeldystrofi og hemofili (blødersykdom). Enkeltvis er de ulike X-bundne recessive sykdommene relativt sjeldne, anslagsvis forekommer disse sykdommene hos rundt 5 av 10 000 fødte. Vi antar at rundt 30 barn årlig blir født med X-bundne recessive sykdommer i Norge.
I Norge er dagens praksis at alle gravide kvinner som tidligere har fått et barn med X-bundet recessiv sykdom eller er kjente bærere av slikt sykdomsanlegg, får tilbud om invasiv diagnostisk test, dvs. enten morkakeprøve (etter uke 11) eller fostervannsprøve (etter uke 15), uten at man vet fosterets kjønn. Disse invasive testene medfører en liten risiko for spontanabort (<1 %).
Spor av fosterets DNA (cellefritt føtalt DNA, cffDNA) finnes i blodet til den gravide. Dette kalles den føtale fraksjonen av alt cellefritt DNA i blodbanen, og kan identifiseres tidlig i svangerskapet. NIPT for kjønnsbestemmelse baserer seg på analyse av cellefritt føtalt DNA. Om man oppdager DNA sekvenser fra Y-kromosomet i blodprøven, klassifiseres fosteret som en gutt. Fosteret antas å være et jentefoster dersom Y-kromosom DNA ikke kan påvises.
Denne metodevurderingen besvarer spørsmål om NIPTs diagnostiske nøyaktighet for kjønnsbestemmelse, og belyser kliniske, helseøkonomiske og etiske konsekvenser knyttet til innføringen av NIPT for kjønnsbestemmelse. Hensikten med NIPT for kjønnsbestemmelse er å redusere bruken av invasive tester, slik at kun gravide kvinner som bærer guttefostre vil bli henvist til invasiv testing. I norsk sammenheng vil det være realistisk å gjøre NIPT rundt svangerskapsuke 10.
Metode
Diagnostisk nøyaktighet
Vi utførte systematiske søk etter systematiske oversikter i et utvalg av relevante databaser, med tidsavgrensning fra 2010 til februar 2016. Søkestrategiene bestod av både emneord og tekstord for NIPT. To medarbeidere vurderte uavhengig av hverandre titler og sammendrag på identifiserte referanser opp mot inklusjonskriteriene, og utførte kvalitetsvurdering av de identifiserte systematiske oversiktene. Utfall inkludert i rapporten omfatter sensitivitet og spesifisitet, prediktive verdier, likelihood ratio, inkonklusive prøver og antall unngåtte invasive tester sammenlignet med dagens praksis. Med inkonklusive prøver menes prøver hvor laboratoriet ikke kan sikkert si om fosteret er jente eller gutt.
Helseøkonomisk evaluering
Vi utførte en kostnadsanalyse hvor vi vurderte kostnader ved to alternative scenarioer: dagens praksis med kjønnsbestemmelse ved hjelp av invasiv testing og et program med NIPT som metode for innledende kjønnsbestemmelse. Vi har beregnet totale merkostnader ved å innføre NIPT, merkostnad per gravide som blir testet og merkostnad per unngått invasiv testing.
Resultat
Diagnostisk nøyaktighet
I litteratursøket identifiserte vi fire systematiske oversikter som oppfylte våre inklusjonskriterier. Vi har i hovedsak valgt å rapportere resultater fra en systematisk oversikt av høy metodisk kvalitet fra 2016, som inkluderte til sammen 60 studier med totalt 11 179 NIPT-prøver. En oversikt fra 2011 ble brukt for å rapportere testens diagnostisk nøyaktighet knyttet til svangerskapsuke og type analyseprøve. Grunnet mangelfull rapportering av inkonklusive prøver, har vi valgt å referere til resultater fra alle de fire oversiktene når det gjelder dette utfallsmålet.
Den diagnostiske nøyaktigheten av NIPT for kjønnsbestemmelse er svært god, med både høy sensitivitet (98,9 %) og spesifisitet (99,6 %). De positive og negative prediktive verdiene er tilsvarende høye, henholdsvis 99,6 % og 98,8 %.
Testens diagnostiske nøyaktighet øker med svangerskapsalder. Testens sensitivitet før uke 7 er 74,5 %, mens den i svangerskapsukene 7-12 er 94,8 % og etter uke 20 er 99,0 %. Testens diagnostiske nøyaktighet ved bruk av plasma og serum er tilnærmet lik, testens sensitivitet er henholdsvis 95,6 % i plasma og 96,6 % i serum, og spesifisitet 98,8 % i plasma og 98,2 % i serum.
Basert på testens sensitivitet og spesifisitet, i norsk populasjon med 48,6 % jentefødsler, vil 490 av 1 000 invasive tester som foretas hos gravide unngås dersom NIPT brukes for å bestemme fosterets kjønn før henvisning til invasiv testing. Tallet tar ikke hensyn til inkonklusive prøver.
I noen svangerskap vil man få et inkonklusivt svar. Rapportering av inkonklusive prøver på tvers av studier er mangelfull. Basert på de identifiserte oversiktene, kan man anslå at inkonklusive prøver forekommer ved ca. 10-20 % av NIPT-prøvene.
Helseøkonomisk evaluering
I vår kostnadsanalyse antar vi at den aktuelle norske populasjonen vil være ca. 50 gravide per år og andelen av inkonklusive prøver er 15 %. Med disse antakelser vil 21 gravide unngå invasiv testing. Når testen analyseres ved norske sykehus, vil merkostnad per gravid kvinne som testes være ca. 3 900 norske kroner sammenlignet med dagens praksis. Dette medfører merkostnad på ca. 9 400 norske kroner per unngått invasiv test. Den totale årlige merkostnaden for helsetjenesten ved å innføre NIPT for påvisning av fosterets kjønn, anslår vi til 197 000 kroner. På grunn av usikkerhet rundt prisen til NIPT, bør resultatene tolkes med forsiktighet. Kostnadene ved å sende prøvene til kommersielle aktører i utlandet skiller seg ikke vesentlig fra estimatene ved norske sykehus.
Etiske aspekter
Kjønnsbestemmelse av fosteret kan ha to formål. Det ene handler om å identifisere fosterets kjønn for å tidlig identifisere foster med en alvorlig arvelig sykdom. Det andre handler om å identifisere fosterets kjønn fordi man ikke ønsker barn med «feil» kjønn. I denne rapporten er det kun det første alternativet som utredes, og NIPT vil sannsynligvis ikke by på ytterligere etiske utfordringer sammenlignet med dagens praksis.
Diskusjon
Diagnostisk nøyaktighet av NIPT for kjønnsbestemmelse av fosteret er svært høy. Sammenlignet med invasive tester, kan NIPT tas tidligere i svangerskapet og medfører ingen risiko for spontanabort. Genetisk veiledning og grundig diskusjon med den gravide og partneren er anbefalt før NIPT.
Det anbefales å utføre en ultralydundersøkelse før prøvetaking, blant annet for å utelukke flerlingesvangerskap og for å estimere nøyaktig svangerskapsuke den gravide kvinnen befinner seg i. Det er avgjørende at testen tas på et tidspunkt hvor det er tilstrekkelig mengde av fosterets cellefrie DNA i morens blodbane. Det er i tillegg behov for gode metoder og kriterier for validering av negative resultater. Innføring av en ekstra ultralydundersøkelse hos gravide der NIPT har konkludert med jentefoster, kan bidra til å identifisere tilfeller der kjønnsbestemmelsen var feil.
Ved innføring av NIPT, kan man unngå 42 % av morkake- og fostervannsprøvene som gjøres i dag på indikasjon X-bundet recessiv sykdom, ettersom kun gravide som bærer guttefostre vil henvises videre til invasiv testing for å få undersøkt om sykdommen er tilstede.
Konklusjon
NIPT er en test som kan brukes for å identifisere fosterets kjønn hos gravide med økt risiko for X-bundet recessiv sykdom. Diagnostisk nøyaktighet av NIPT for kjønnsbestemmelse er svært høy. Prøvetaking fra og med 7. svangerskapsuke gir sikrere resultat enn før uke 7. Implementering av NIPT vil potensielt redusere antall invasive tester som foretas hos denne gruppen gravide med 42 %. Den totale årlige merkostnaden for helsetjenesten ved å innføre NIPT for påvisning av fosterets kjønn hos den aktuelle populasjonen av ca. 50 gravide i Norge, er 197 000 norske kroner.
