Hopp til innhold

Metodevurdering

Fullstendig metodevurdering av de nye legemidlene for pasienter med inoperabel eller metastaserende føflekkreft

I denne metodevurderingen har vi sammenlignet klinisk effekt og kostnadseffektivitet mellom syv nye legemidler som brukes i behandling av føflekkreft med spredning og/eller føflekkreft som ikke kan opereres.

I denne metodevurderingen har vi sammenlignet klinisk effekt og kostnadseffektivitet mellom syv nye legemidler som brukes i behandling av føflekkreft med spredning og/eller føflekkreft som ikke kan opereres.


Hovedbudskap

I denne metodevurderingen har vi sammenlignet klinisk effekt og kostnadseffektivitet mellom syv nye legemidler som brukes i behandling av føflekkreft med spredning og/eller føflekkreft som ikke kan opereres. De syv legemidlene er:

cobimetinib, dabrafenib, ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, trametinib og vemurafenib. De kliniske endepunktene er totaloverlevelse, progresjonsfri overlevelse, helserelatert livskvalitet og alvorlige bivirkninger.

Våre resultater er basert på 17 randomiserte kontrollerte studier. Våre konklusjoner for klinisk effekt er basert på nettverks meta-analyser der vi har brukt både direkte og indirekte evidens, med dakarbazin som felles komparator. Vi har rangert de ulike legemidlene med hensyn til deres sannsynlighet for å lede til beste resultat for hvert endepunkt. Vi har gjort en forsiktig tolkning av rangeringen der vi har tatt hensyn til tillitten til resultatet. Kostnadseffektivitetsanalysen var basert på en Markov modell.  

Våre funn:

  • For totaloverlevelse: Nivolumab og pembrolizumab brukt alene, samt  nivolumab kombinert med ipilimumab, vemurafenib kombinert med cobimetinib, og dabrafenib kombinert med trametinib så ut til å virke bedre enn de andre tilgjengelige legemidlene alene eller i kombinasjon.
  • For progresjonsfri overlevelse: Dabrafenib kombinert med trametinib og vemurafenib kombinert med cobimetinib så ut til å virke bedre enn de andre legemidlene alene eller i kombinasjon.
  • For helserelatert livskvalitet:Dokumentasjon fra parvise sammenligninger  for fire av våre intervensjoner rapporterte bedre helserelatert livskvalitet i intervensjonsgruppene.
  • For alvorlige bivirkninger: Vi fant ingen signifikante forskjeller mellom legemidlene, enten de ble gitt alene eller i kombinasjon. Pembrolizumab og nivolumab så imidlertid ut til å gi  færre alvorlige bivirkninger enn de andre legemidlene alene eller i kombinasjon.
  • Vi vurderte kvaliteten på dokumentasjonen for totaloverlevelse og progresjonsfri overlevelse fra nettverksmetaanalysen til å være moderat eller høy for flertallet av våre sammenligninger. For alvorlige bivirkninger vurderte vi kvaliteten til å være lav eller svært lav i de fleste av våre vurderinger.
  • Analysene ble utført med apotekenes maksimale utsalgspris siden fremforhandlede prisrabatter er unntatt offentlighet i henhold til avtaler mellom legemiddelinnkjøpssamarbeidet (LIS) og produsentene.

Gitt apotekenes maksimale utsalgspris er ingen av legemidlene kostnadseffektive og budsjettkonsekvensene ved en eventuell innføring i norsk helsetjeneste er store. Prisene må reduseres i størrelsesorden 63 til 84 prosent for å bedre kostnadseffektiviteten og redusere budsjettvirkningene.

Sammendrag

Bakgrunn

Bestillerforum i “Nasjonalt system for innføring av nye metoder i spesialisthelsetjenesten” har bedt om en fullstendig metodevurdering av den kliniske effekten og kostnadseffektiviteten mellom nye legemidler for pasienter med føflekkreft med spredning. 

De syv legemidlene er: cobimetinib, dabrafenib, ipilimumab, nivolumab,

pembrolizumab, trametinib og vemurafenib. Disse kan brukes alene eller i kombinasjon med hverandre. 

Insidensen av føflekkreft i Norge er en av de høyeste i verden, med omtrent 1 500 nye tilfeller hvert år. 

Problemstilling

Å sammenlikne effektivitet og kostnadseffektivitet av syv nye legemidler til pasienter med inoperabel eller metastatisk malignt melanom. 

Metode

I denne metodevurderingen har vi målt klinisk effektivitet som totaloverlevelse, progresjonsfri overlevelse, helserelatert livskvalitet og alvorlige bivirkninger. I den økonomiske evalueringen er det primære endepunktet kostnadseffektivitetsratioen med effekt målt i kvalitetsjusterte leveår. Resultatene er også presentert i vunne leveår og i sensitivitetsanalyser. 

Vi utførte et systematisk litteratursøk etter randomiserte kontrollerte studier i relevante bibliografiske databaser, Google Scholar og hjemmesidene til noen utvalgte metodevurderingsinstitutter i februar 2015. Vi oppdaterte søket i september 2015. Vi kontaktet relevante farmasøytiske firmaer for å innhente ytterligere informasjon. 

To forfattere identifiserte relevante publikasjoner uavhengig av hverandre. En forfatter hentet ut data fra de inkluderte publikasjonene og en annen verifiserte dataene. 

Vi utførte nettverks meta-analyser der det var mulig med hensyn til populasjon, intervensjon, kontroll og endepunkt. Vi rangerte de ulike legemidlene brukt alene eller i kombinasjon med hensyn til deres sannsynlighet for å lede til beste resultat for hvert endepunkt. Vi gjorde dette ved hjelp av «surface under the cumulative ranking curve (SUCRA)”. 

To forfattere vurderte kvaliteten på dokumentasjonen for direkte, indirekte og samlet evidens fra nettverks meta-analysene ved metoden som er foreslått av GRADE-arbeidsgruppen (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) for nettverks-metaanalyser. 

Kostnadseffektivitetsanalysen er basert på en Markov modell med tre helsetilstander, progresjonsfri overlevelse, progrediert sykdom og død. Vi justerte populasjonens bakgrunnsrisiko for død og progresjon med de estimerte hazard ratioer fra nettverks-metaanalysen. Fageksperter bidro med råd i tilknytning til estimering av kostnader og modellantakelser. 

Analysene er utført med apotekenes maksimale utsalgspris siden fremforhandlede prisrabatter er unntatt offentlighet i henhold til avtaler mellom legemiddelinnkjøpssamarbeidet (LIS) og produsentene. 

Resultat

Våre resultater er basert på 17 unike randomiserte kontrollerte studier som er beskrevet i 40 publikasjoner. Våre konklusjoner for den relative effektiviteten av legemidlene vi har sett på er basert på nettverks meta-analyser der vi har brukt både direkte og indirekte evidens med dakarbazin som en felles komparator. Vi har rangert de ulike legemidlene brukt alene eller i kombinasjon med hensyn til deres sannsynlighet for å lede til beste resultat for hvert endepunkt. Vi har gjort en forsiktig tolkning av rangeringen der vi har tatt hensyn til tillitten vi har til resultatet.      

  • For totaloverlevelse: Nivolumab og pembrolizumab brukt alene, samt nivolumab kombinert med ipilimumab, vemurafenib kombinert med cobimetinib og dabrafenib kombinert med trametinib så ut til å virke bedre enn de andre tilgjengelige legemidlene alene eller i kombinasjon. Vi vurderte kvaliteten på dokumentasjonen til å være moderat for nivolumab og vemurafenib kombinert med cobimetinib, lav for nivolumab kombinert med ipilimumab, og for dabrafenib kombinert med trametinib, og svært lav for pembrolizumab. 
  • For progresjonsfri overlevelse: Dabrafenib kombinert med trametinib og vemurafenib kombinert med cobimetinib så ut til å virke bedre enn de andre legemidlene alene eller i kombinasjon. Vi vurderte kvaliteten på dokumentasjonen til å være moderat i begge tilfellene.
  • For helserelatert livskvalitet:På grunn av mangelfull dokumentasjon har vi ikke gjort nettverks meta-analyse for helserelatert livskvalitet.  Dokumentasjon fra parvise sammenligninger  for fire av våre intervensjoner rapporterte bedre helserelatert livskvalitet i intervensjonsgruppene.
  • For alvorlige bivirkninger: Vi fant ingen signifikante forskjeller mellom legemidlene brukt alene eller i kombinasjon. Pembrolizumab og nivolumab så imidlertid ut til å gi  færre alvorlige bivirkninger enn de andre legemidlene alene eller i kombinasjon. Vi vurderte kvaliteten på dokumentasjonen til å være lav i begge tilfellene.
  • Vi vurderte kvaliteten på dokumentasjonen  for totaloverlevelse og progresjonsfri overlevelse til å være moderat eller høy for flertallet av våre sammenligninger. For alvorlige bivirkninger vurderte vi kvaliteten til å være lav eller svært lav i de fleste av våre vurderinger.
  • I den økonomiske modellen ble median overlevelse for ipilimumab beregnet til 12,5 måneder. For de nye immunterapiene nivolumab, pembrolizumab og kombinasjonen nivolumab og ipilimumab var median overlevelse om lag 19 måneder. Median overlevelse for BRAF- og MEK- hemmerne dabrafenib, vemurafenib og trametinib i monoterapi ble beregnet til omtrent 11 måneder og for kombinasjonsbehandlingene dabrafenib og trametinib samt vemurafenib og cobimetinib, omtrent 17,5 måneder. Til sammenlikning var median overlevelse med dakarbazin i monoterapi 9 måneder.
  • Ingen av legemidlene ble kostnadseffektive med apotekenes maksimale utsalgspris. Rangeringen av legemidlene med hensyn til kostnadseffektivitet og budsjettkonsekvensene av å innføre legemidlene i norsk helsetjeneste vil kunne påvirkes av prisendringer.
  • Når alle intervensjonene fra nettverks meta-analysen ble inkludert i samme kostnadseffektivitetsanalyse, fikk nivolumab en mereffekt i forhold til dakarbazin på 0,82 kvalitetsjusterte leveår og en kostnadseffektivitetsbrøk på 1,1 millioner kroner per vunnet kvalitetsjusterte leveår. Kombinasjonen vemurafenib og cobimetinib fikk en mereffekt i forhold til nivolumab på 0,07 kvalitetsjusterte leveår og en kostnadseffektivitetsbrøk på 19,8 millioner kroner per vunnet kvalitetsjusterte leveår.
  • Når analysen av kostnadseffektivitet ble begrenset til BRAF- og MEK- hemmerne, fikk dabrafenib en mereffekt på 0,36 kvalitetsjusterte leveår og en kostnadseffektivitetsbrøk på 2,2 millioner kroner per vunnet kvalitetsjusterte leveår sammenliknet med dakarbazin. Kombinasjonen vemurafenib og cobimetinib fikk en mereffekt på 0,53 kvalitetsjusterte leveår og en kostnadseffektivitetsbrøk på 2,9 millioner kroner sammenliknet med dabrafenib. BRAF- og MEK- hemmerne i monoterapi (dabrafenib, vemurafenib og trametinib) lå på omtrent samme nivå med hensyn til kostnader og effekter. Det samme gjaldt BRAF/MEK kombinasjonene (dabrafenib og trametinib eller vemurafenib og cobimetinib), men på et høyere nivå av kostnader og effekter.
  • Når analysen av kostnadseffektivitet ble begrenset til immunterapiene, var det vanskelig å skille nivolumab og pembrolizumab i monoterapi fra hverandre med tanke på kostnadseffektivitet. Kombinasjonsbehandling med nivolumab og ipilimumab fikk en klart høyere kostnad enn nivolumab eller pembrolizumab i monoterapi, til omtrent samme effekt.
  • Sensitivitetsanalysene viste at effektdataene var den viktigste kilden til usikkerhet, etterfulgt av helserelatert livskvalitet, kostnader og alvorlige bivirkninger.
  • Prisanalysene viste at apotekenes maksimale utsalgspris må reduseres med omtrent 79 prosent for dabrafenib, 83 prosent for kombinasjonen dabrafenib og trametinib, 81 prosent for vemurafenib, 84 prosent for kombinasjonen vemurafenib og cobimetinib, 83 prosent for trametinib, 75 prosent for ipilimumab, 63 prosent for nivolumab, 76 prosent for kombinasjonen nivolumab og ipilimumab, og 64 prosent for pembrolizumab, for at disse intervensjonene skal oppnå en kostnadseffektivitetsbrøk mot dakarbazin på 500,000 kroner per vunnet kvalitetsjusterte leveår.
  • Dersom prisene på de ulike legemidlene blir redusert med de nevnte reduksjonene på mellom 63 og 84 prosent fra apotekenes maksimale utsalgspris, kan de årlige budsjettbesparelsene beløpe seg til 277 millioner kroner samlet for immunterapiene og BRAF/MEK hemmerne. Den akkumulerte budsjettbesparelsen over en 5-års periode kan beløpe seg til omtrent 1,39 milliarder kroner. 

Diskusjon

Vi fant kun to direkte sammenlikninger for de inkluderte legemidlene når disse var gitt som monoterapier. Det var fem direkte sammenlikninger av en kombinasjonsbehandling versus monoterapi. Ingen av de inkluderte studiene sammenliknet en BRAF-hemmer (dabrafenib eller vemurafenib) direkte med noen av legemidlene som virker på immunsystemet. De beste tilgjengelige sammenlikningene er indirekte sammenligninger med dakarbazin som en felles komparator. Alle intervensjonene kunne inkluderes i nettverks meta-analysene for totaloverlevelse, progresjonsfri overlevelse og for alvorlige bivirkninger. Av de undersøkte endepunktene, anser vi at totaloverlevelse har større betydning enn progresjonsfri overlevelse, siden progresjonsfri overlevelse er et surrogate endepunkt. Helserelatert livskvalitet og alvorlige bivirkninger er viktige for pasientene. Fra den litteraturen som er tilgjengelig, kunne vi imidlertid ikke  finne data for helserelatert livskvalitet som vi kunne nyttiggjøre oss i vår nettverks meta-analyse. Kvaliteten på dokumentasjonen for alvorlige bivirkninger  var lav eller svært lav for de fleste sammenligningene. 

Vi inkluderte kun randomiserte kontrollerte studier. Våre utfallsmål var godt definerte og harmoniserte i deres definisjoner i de inkluderte studiene. 

Basert på en kvalitative vurdering fant vi at resultatene av de parvise estimatene og nettverksmeta-analysene er konsistente. 

Flere av legemidlene i denne analysen har nylig fått markedsføringstillatelse. Av den grunn er mye av evidensen basert på enkeltstudier. Det kan ikke utelukkes at ny evidens fra randomiserte kontrollerte studier endrer rangeringen av tiltakene, både med tanke på klinisk effekt og kostnadseffektivitet. 

Ikke alle aspekter av legemidlene fanges like godt opp i kostnadseffektivitetsanalysen på grunn av begrensninger i tilgjengelige data. Den økonomiske modellen skal skille de ulike legemidlene ganske godt med hensyn til kostnader og totaloverlevelse, men fanger ikke like godt opp ulikheter i helserelatert livskvalitet, som er en viktig parameter for livsforlengende intervensjoner. Dette understreker behovet for å supplere beslutningsgrunnlaget også med annen evidens. 

I tillegg bør det nevnes at vi ekstrapolerer effektdata ut over oppfølgingstiden i studiene for nivolumab, pembrolizumab og kombinasjonene nivolumab og ipilimumab, samt vemurafenib og cobimetinib. Det er i tillegg en del usikkerhet knyttet til riktig behandlingslengde, både for de nye immunterapiene og BRAF- og MEK- hemmerne. Våre resultater er avhengige av at behandlingseffektene ikke er forskjellige, for ulike subpopulasjoner av vår målgruppe, i de tre analysene av kostnadseffektivitet.

Så vidt vi vet har en relativ sammenlikning av alle de ulike nye legemidlene til pasienter med inoperabel eller metastatisk malignt melanom, ikke blitt gjort av noen andre, verken for effektivitet eller for kostnadseffektivitet. 

Konklusjon

Alle konklusjoner er gitt med utgangspunkt i det vi hadde av informasjon om effekt og kostnader ved publisering og med forbehold om at ny dokumentasjon fra randomsierte kontrollerte studier kan endre rangeringen av legemidlene både med hensyn til effektivitet og kostnadseffektivitet (et av legemidlene i analysen har ikke markedsføringstillatelse i Norge).

Gitt apotekenes maksimale utsalgspris, er ingen av legemidlene kostnadseffektive, og budsjettkonsekvensene ved en eventuell innføring i norsk helsetjeneste er betydelige. Det er risiko for at ressurser vris bort fra andre tiltak eller behandlingsområder i spesialisthelsetjenesten med bedre kostnadseffektivitet. Vi mener at prisreduksjoner i størrelsesorden 63 til 84 prosent er nødvendige for at de nye legemidlene skal bidra til en mer kostnadseffektiv bruk av ressurser i norsk helsetjeneste, samt for å minimere budsjettvirkningene. 

Vi kan ikke skille mellom de nye immunterapiene nivolumab eller pembrolizumab i monoterapi men tanke på kostnadseffektivitet. Hvis nivolumab eller pembrolizumab i monoterapi tas i bruk i klinisk praksis, kan man forvente økt effekt sammenliknet med ipilimumab i monoterapi, men til en økt kostnad. De potensielle budsjettmessige besparelsene ved prisreduksjoner for imunterapiene samlet, kan beløpe seg til omtrent 131 millioner kroner per år, hvis man legger til grunn et kostnadseffektivitetsnivå på 500,000 kroner per vunnet leveår. 

Vi kan heller ikke skille mellom BRAF- og MEK- hemmerne i monoterapi (dabrafenib, vemurafenib og trametinib) eller mellom BRAF/MEK- kombinasjonene dabrafenib og trametinib og vemurafenib og cobimetinib med tanke på kostnadseffektivitet. Kombinasjonsterapiene vil sannsynligvis gi de største helsegevinstene, men da til en betydelig økt kostnad. For BRAF- og MEK- hemmerne kan de potensielle budsjettbesparelsene ved prisreduksjoner være så høye som 147 millioner kroner per år.

    Om publikasjonen

  • Utgitt: 2015
  • Forfattere: Pike E, Torkilseng EB, Sæterdal I, Jimenez E, Odgaard-Jensen J, Harboe I, Klemp M.
  • ISSN elektronisk: 1890-1298
  • ISBN elektronisk: 978-82-8121-993-9