Effekt av robotassistert kirurgi sammenlignet med åpen og laparoskopisk kirurgi for prostatektomi
Forskningsomtale
|Oppdatert
Formålet med rapporten fra Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) var å finne hva som foreligger av kunnskap om robotassistert kirurgi og helseøkonomiske aspekter. Rapporten danner grunnlag for beslutning vedrørende innføring av robotassistert kirurgi i Kanadiske sykehus (1).
Hovedbudskap
Formålet med rapporten fra Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) var å finne hva som foreligger av kunnskap om robotassistert kirurgi og helseøkonomiske aspekter. Rapporten danner grunnlag for beslutning vedrørende innføring av robotassistert kirurgi i Kanadiske sykehus (1).
En annen HTA-rapport fra Irske Health Information and Quality Authority er publisert i september 2011 (2) og tar for seg samme tema. Resultatene i den kanadiske (1) og den irske HTA-rapporten (2) var samsvarende. Vi har valgt å oppsummere resultatene fra den kanadiske rapporten, da den også oppsummerte data om læringskurver for kirurger. CADHT rapporten (1) har sett på robotassistert kirurgi for følgende inngrep: prostatektomi, hysterektomi, nefrektomi og hjertekirurgi. I dette notatet har vi kun formidlet resultatene for prostatektomi.
I tillegg fant vi en liten randomisert kontrollert studie fra Italia som er publisert i etterkant av den kanadiske rapporten. Vi har inkludert og oppsummert resultatene fra denne studien (3).
Sykdomsbeskrivelse
Kreft i prostata er den kreftsykdommen som hyppigst rammer menn i Norge (4). Prostatakjertelen hos voksne menn er normalt på størrelse med en valnøtt, og ligger som en ring rundt den øverste delen av urinrøret, rett under urinblæren. Prostatakjertelen er bygget opp av mange småkjertler. Prostatas funksjon og vekst er avhengig av det mannlige kjønnshormonet testosteron. Normalt vil prostatakjertelen øke i størrelse fra 40-50 års alderen og oppover.
Prostatakreft har mange fasetter og kan hos noen ha et dramatisk og aggressivt forløp, mens den hos andre kan være langsomt utviklende (5). Hos mange pasienter kan den forbli ubehandlet uten at det utvikles kliniske symptomer. Vel 90 % får sykdommen etter fylte 60 år. Behandlingsalternativene er enten kirurgi, strålebehandling eller hormonbehandling. Behandlingen kan også bestå av kombinasjoner av flere behandlings-modaliteter. Valg av behandling er en prosess hvor pasienten i samråd med legen må ta stilling til de forskjellige behandlingsalternativene (5).
Forekomst
Prostatakreft er den hyppigste kreftformen i Norge med 4299 nye tilfeller og 1048 dødsfall i 2009. Prostatakreft er dermed den nest største årsaken til død av kreft hos menn i Norge etter lungekreft (4). Forekomsten øker mest blant alle kreftformer og ved årsskiftet 2009-2010 levde 29 804 menn med diagnosen prostatakreft. Fra perioden 2000-2004 til 2005-2009 økte fem års relativ overlevelse fra 79 % til 87 % for prostatakreft (4).
Hva sier resultatene fra den systematiske oversikten i CADTH-rapporten?
Den kanadiske HTA rapporten (1) baserer seg på 51 inkluderte studier på prostatektomi, publisert t.o.m. september 2011. Førti studier sammenliknet robotkirurgi med åpen kirurgi, mens ni studier sammenlignet robotkirurgi med laparoskopisk kirurgi. To studier sammenlignet robotkirurgi med begge typer kirurgi. De fleste studiene oppga ikke finansieringskilde. Alle studiene var observasjonsstudier, hvorav litt over halvparten av studiene hadde et retrospektivt studiedesign. De fleste studiene hadde en middels studiekvalitet. Resultatene under er basert på en gjennomgang av meta-analysene i rapporten fra CADTH (1).
Robotassistert radikal prostatektomi sammenlignet med åpen radikal prostatektomi
Tabell 1 oppsummerer resultatene fra sammenligningen robotassistert radikal prostatektomi med åpen radikal prostatektomi.
Resultatene viste at robotassistert radikal prostatektomi (RARP) var assosiert med en statistisk signifikant lengre operasjonstid sammenlignet med åpen radikal prostatektomi (ORP) (WMD 37.74 minutter; 95 % konfidensintervall (KI) 17.13 minutter til 58.34 minutter). Resultatene var basert på 19 studier. Studiene sett hver for seg viste at sju av de 19 studiene ikke viste signifikante forskjeller i operasjonstid mellom de to typene kirurgi, to av studiene viste en statistisk signifikant effekt i favør RARP, mens ti av studiene viste statistisk signifikant effekt i favør av ORP. Vår tiltro til resultatene er lav da dokumentasjonen baserer seg på observasjonsstudier.
RARP var assosiert med en statistisk signifikant kortere liggetid på sykehus sammenlignet med ORP (WMD -1,54 dager; 95 % KI -2,13 dager til -0,94 dager). Resultatene i alle de inkluderte studiene viste kortere liggetid etter operasjon med RARP sammenlignet med ORP. I 13 av de 19 inkluderte studiene var denne forskjellen signifikant. Vår tiltro til resultatene er lav da dokumentasjonen baserer seg på observasjonsstudier.
RARP var assosiert med en statistisk signifikant reduksjon i positiv marginrate etter operasjon sammenlignet med ORP hos pasienter i stadium pT2 (RR 0,6; 95 % KI 0,44 til 0,83). Med positive marginer menes at patologen har funnet kreftceller ut til kanten av vevet som er fjernet, og kan medføre behov for ekstra behandling og økt risiko for senere spredning av sykdommen. Hos pasienter i stadium pT3 var det ingen signifikante forskjeller mellom operasjonstypene (RR 1,24; 95 % KI 0,87 til 1,77). Ved sammenslåing av resultatene for pasienter i begge stadiene var det ingen statistisk signifikante forskjeller mellom operasjonstypene (RR 1,04; 95 % KI 0,80 til 1,34). Dette inkluderte også resultatene fra to store studier som ikke hadde delt inn pasientene i pT2 og pT3 subklasser. Vår tiltro til resultatene er lav da dokumentasjonen baserer seg på observasjonsstudier.
Det var færre komplikasjoner i gruppen av pasienter som ble operert med RARP sammenlignet med gruppen av pasienter som ble operert med ORP, men forskjellen var ikke signifikant (RR 0,73; 95 % KI 0,54 til 1,00). De fleste av de rapporterte komplikasjonene besto av urinlekkasje, koagelretensjon, blødninger, ileus, sårinfeksjoner, dyp venetrombose, lungeemboli, urinveisinfeksjoner, vedvarende urinretensjon etter fjerning av kateter og epididymitt. Vår tiltro til resultatene er lav da dokumentasjonen baserer seg på observasjonsstudier.
RARP var assosiert med en statistisk signifikant reduksjon i blodtap sammenlignet med ORP (WMD -470,26 ml; 95 % KI -587,98 ml til -352,53 ml). Atten av 21 studier viste statistisk signifikante resultater i favør RARP. RARP var også assosiert med en statistisk signifikant reduksjon i tilfeller av transfusjon av røde blodceller (RR 0,20; 95 % KI 0,14 til 0,30). Vår tiltro til resultatene er lav da dokumentasjonen baserer seg på observasjonsstudier.
For utfallet urinkontinens var det etter tre måneder en tendens til at flere pasienter i gruppen som ble operert med RARP var urinkontinente sammenlignet med gruppen som ble operert med ORP, men forskjellen var ikke statistisk signifikant (RR 1,15; 95 % KI 0,99 til 1,34). Etter 12 måneder var denne forskjellen så vidt signifikant i favør av RARP (RR 1,06, 95 % KI 1,02 til 1,10). Vår tiltro til resultatene er lav da dokumentasjonen baserer seg på observasjonsstudier.
RARP var assosiert med en større sannsynlighet for bevart seksuell funksjon etter 12 måneder sammenlignet med ORP (RR 1,55, 95 % KI 1,20 til 1,99). Vår tiltro til resultatene er lav da dokumentasjonen baserer seg på observasjonsstudier.
|
Endepunkt
|
Antall pasienter |
Antall studier |
Robot- Kirurgi (RARP) n/N |
Åpen kirurgi (ORP) n/N |
Resultat (95 % konfidens- Intervall) |
Kvalitet på dokumentasjonen (GRADE) |
|
Operasjonstid (gjennomsnittlig forskjell, minutter) |
5201 |
19 |
NA |
NA |
WMD 37,74 (17,13 til 58,34) 38 minutter mer med RARP |
Lav 1 |
|
Liggetid på sykehus (dager) |
5554 |
19 |
NA |
NA |
WMD -1,54 (-2,13 til -0,94) 1,5 færre dager med RARP |
Lav 1 |
|
Positive margin rate (alle stadier) |
3511 |
20 |
305/1664 |
346/1847 |
RR 1,04 (0,80 til 1,34) Ingen signifikant forskjell |
Lav 1 |
|
Komplikasjoner
|
5662 |
15 |
371/3227
|
334/2435 |
RR 0,73 (0,54 til 1,00) Ingen signifikant forskjell, men trend i favør av RARP |
Lav 1 |
|
Blodtap (ml) |
5568 |
21 |
NA |
NA |
WMD -470 (-588 til -353) 470 ml mindre blodtap med RARP |
Lav 1 |
|
Urinkontinens ved 12 mnd |
2022 |
8 |
731/825 |
997/1197 |
RR 1,06 (1,02 til 1,10) 5 % flere er urinkontinente med RARP |
Lav 1 |
|
Seksuell funksjon ved 12 mnd |
1726 |
7 |
410/718 |
426/1008 |
RR 1,55 (1,20 til 1,99) 23 % flere fornøyde ifht seksuell funksjon med RARP |
Lav 1 |
NA=Not available; WMD = weighted mean difference; RR = risk ratio (relativ risiko)
Årsak til trekk i kvalitetsvurderingen (fotnoter):
- Observasjonsstudier
Robotassistert radikal prostatektomi sammenlignet med åpen radikal prostatektomi: effekten av læringskurve
Tabell 2 oppsummerer funnene i studier som viser kliniske utfall i sammenheng med kirurgenes læringskurve for robotassistert kirurgi. Tabellen viser sammenligning av kliniske utfall mellom studier med kun erfarne kirurger (post-læringskurve) og studier med både erfarne og mindre erfarne kirurger.
Hva som ble definert som ”erfaren kirurg” varierte mellom de ulike studiene og rangerte fra kirurger som hadde utført mer enn 20 robotassisterte operasjoner til de som hadde utført mer enn 1000 robotassisterte operasjoner.
Av de totalt 51 studiene som omhandlet prostatektomi rapporterte 29 studier hvilken erfaring kirurgene hadde med robotkirurgi før studien begynte. Av disse 29 studiene inkluderte 11 studier kun erfarne kirurger (ikke alle studiene hadde samtlige utfallsmål).
I studier med kun erfarne kirurger, viste sammenligninger av kliniske utfall mellom robotassisterte operasjoner og åpne operasjoner de samme trendene som sees i data fra studier med både erfarne og mindre erfarne kirurger: robotassistert kirurgi krevde lengre operasjonstid enn åpen kirurgi, og førte til kortere liggetid på sykehus, mindre blodtap, og mindre risiko for perioperative komplikasjoner sammenlignet med åpen kirurgi. Sammenlignet med åpne operasjoner, medførte robotassistert kirurgi mindre risiko for positiv marginrate hos pasienter med mindre avansert patologi (stadium pT2; ikke vist i tabell 2). Ser man på positiv marginrate for pasienter i stadium pT2 og pT3 samlet, er det ingen signifikante forskjeller mellom gruppene.
En sammenligning av studier som inkluderte både erfarne og mindre erfarne kirurger og studier som inkluderte kun erfarne kirurger, viste en forsterket effekt på flere av de kliniske utfallene. Mer erfaring med robotassistert kirurgi førte til kortere operasjonstid, kortere liggetid på sykehus og redusert risiko for perioperative komplikasjoner. Risikoen for positive marginrater ble redusert kun hos pasienter med mindre avansert patologi (stadium pT2; ikke vist i tabell 2). Blodtap ble ikke redusert med økt kirurgisk erfaring.
|
Endepunkt
|
Totalt:erfarne og mindre erfarne kirurger (95 % konfidensintervall) |
Post-læringskurve: kun erfarne kirurger (95 % konfidensintervall) |
|
Operasjonstid (gjennomsnittlig forskjell, minutter) |
WMD 37,74 (17,13 til 58,34) 38 minutter mer med RARP sammenlignet med ORP |
WMD 18,00 (-13,26 til 49,26) 18 minutter mer med RARP sammenlignet med ORP |
|
Liggetid på sykehus (dager) |
WMD -1,54 (-2,13 til -0,94) 1,5 dager mindre med RARP sammenlignet med ORP |
WMD -2,04 (-3,18 til -0,89) 2 dager mindre med RARP sammenlignet med ORP |
|
Positive margin rate (alle) (En liten forskjell på stadium pT2 og pT3, se tekst) |
RR 1,04 (0,80 til 1,34) Ingen signifikant forskjell |
RR 0,99 (0,68 til 1,45) Ingen signifikant forskjell |
|
Komplikasjoner
|
RR 0,73 (0,54 til 1,00) Ingen signifikant forskjell, men trend i favør med RARP sammenlignet med ORP |
RR 0,54 (0,32 til 0,91) 46 % mindre risiko for komplikasjoner med RARP sammenlignet med ORP |
|
Blodtap (ml) |
WMD -470 (-588 til -353) 470 ml mindre blodtap med RARP sammenlignet med ORP |
WMD -225 (-435 til -16) 225 ml mindre blodtap med RARP sammenlignet med ORP |
WMD = weighted mean difference; RR = risk ratio (relativ risiko)
Robotassistert radikal prostatektomi sammenlignet med laparoskopisk radikal prostatektomi
Tabell 3 oppsummerer resultater fra sammenligningen av robotassistert radikal prostatektomi med laparoskopisk radikal prostatektomi.
Resultatene er basert på meta-analysene i rapporten fra CADTH (1).
RARP var assosiert med en statistisk signifikant kortere operasjonstid sammenlignet med laparoskopisk radikal prostatektomi (LRP) (WMD -22,79 minutter; 95 % KI -44,36 minutter til -1,22 minutter). Studiene sett hver for seg viste at i fire av de inkluderte studiene var det
ingen signifikant forskjell i operasjonstid for de to operasjonsmetodene, mens i fem av studiene var det en statistisk signifikant effekt i favør av RARP. Vår tiltro til resultatene er lav da dokumentasjonen baserer seg på observasjonsstudier.
RARP var assosiert med en statistisk signifikant kortere liggetid på sykehus sammenlignet med LRP (WMD -0,80 dager; 95 % KI -1,33 dager til -0,27 dager). Seks av de syv inkluderte studiene viste en effekt i favør av RARP, og i tre av disse studiene var forskjellen mellom studiegruppene signifikant. Vår tiltro til resultatene er lav da dokumentasjonen baserer seg på observasjonsstudier.
For utfallet positiv marginrate, viste sammenligningen mellom RARP og LRP hos pasienter i stadium pT2 (RR 0,82; 95 % KI 0,52 til 1,29) og pasienter i stadium pT3 (RR 0,91; 95 % KI 0,57 til 1,46) ingen signifikant forskjell mellom gruppene. Heller ingen av studiene sett hver for seg viste noen signifikante forskjeller. Ved sammenslåing av resultatene for pasienter i begge stadiene var det ingen statistisk signifikante forskjeller mellom operasjonstypene (RR 0,89; 95 % KI 0,66 til 1,19). Vår tiltro til resultatene er lav da dokumentasjonen baserer seg på observasjonsstudier.
Det var ingen statistisk signifikante forskjeller mellom RARP og LRP i forhold til antall komplikasjoner (RR 0,85; 95 % KI 0,50 til 1,44). De komplikasjonene som ble hyppigst rapportert var urinlekkasje, koagelretensjon, blødninger, ileus, sårinfeksjoner, dyp venetrombose, lungeemboli, urinveisinfeksjoner, vedvarende urinretensjon etter fjerning av kateter og epididymitt. Vår tiltro til resultatene er lav da dokumentasjonen baserer seg på observasjonsstudier.
RARP var assosiert med en statistisk signifikant reduksjon i blodtap sammenlignet med LRP (-89,52 ml; 95 % KI -157,54 ml til -21,49 ml). Seks av de ti studiene viste et statistisk signifikant resultat i favør av RARP. RARP var også assosiert med en redusert risiko for transfusjon (RR 0,54; 95 % KI 0,31 til 0,94). Vår tiltro til resultatene er lav da dokumentasjonen baserer seg på observasjonsstudier.
Det var ingen statistisk signifikante forskjeller mellom gruppen av pasienter som ble operert med RARP eller LRP for utfallet urinkontinens etter tre måneder (RR 1,10; 95 % KI 0,90 til 1,34) og etter 12 måneder (RR 1,08; 95 % KI 0,99 til 1,18). Vår tiltro til resultatene er lav da dokumentasjonen baserer seg på observasjonsstudier.
|
Endepunkt
|
Antall pasienter |
Antall studier |
Robot- Kirurgi (RARP) n/N |
Laparosko pisk kirurgi (LRP) n/N |
Resultat (95 % konfidens- intervall) |
Kvalitet på dokumentasjonen (GRADE) |
|
Operasjonstid (gjennomsnittlig forskjell, minutter) |
1415 |
9 |
NA |
NA |
WMD -22,79 (-44,36 til -1,22) 23 minutter mindre med RARP |
Lav 1 |
|
Liggetid på sykehus (dager) |
1235 |
7 |
NA |
NA |
WMD -0,80 (-1,33 til -0,27) 0,8 dager mindre med RARP |
Lav 1 |
|
Positive margin rate (alle) |
1061 |
10 |
82/534 |
93/527 |
RR 0,89 (0,66 til 1,19) Ingen signifikant forskjell |
Lav 1 |
|
Komplikasjoner
|
1845 |
9 |
99/842
|
154/1003 |
RR 0,85 (0,50 til 1,44) Ingen signifikant forskjell |
Lav 1 |
|
Blodtap (ml) |
1655 |
10 |
NA |
NA |
WMD -90 (-158 til -21) 90 ml mindre blodtap med RARP |
Lav 1 |
|
Urinkontinens ved 12 mnd |
400 |
2 |
263/280 |
104/120 |
RR 1,08 (0,99 til 1,18) Ingen signifikant forskjell |
Lav 1 |
NA= Not available; WMD = weighted mean difference; RR = risk ratio (relativ risiko)
Årsak til trekk i kvalitetsvurderingen (fotnoter):
- observasjonsstudier
Resultater fra en ny randomisert kontrollert studie
I etterkant av den kanadiske rapporten er det publisert en liten randomisert kontrollert studie (3) fra Italia der en meget erfaren kirurg har operert 128 pasienter med enten robotassistert eller med laparoskopisk prosedyre. Studien fant ingen signifikante forskjeller for operasjonstid, estimert blodtap, transfusjonsrate, komplikasjoner, positive marginer, eller urinkontinens. For endepunktene erektil funksjon og evne til å ha samleie var resultatene signifikante i favør av robotkirurgi. Resultatene er sammenfattet i tabell 4.
|
Endepunkt
|
Antall pasienter |
Antall studier |
Robot- Kirurgi (RALRP) n/N |
Laparoskopisk kirurgi (LRP) n/N |
P-verdi |
Kvalitet på dokumentasjonen (GRADE) |
|
Blodtransfusjons rate |
128 |
1 |
0/52 (0%) |
3/60 (5%) |
P=0,1 |
Lav 1,2 |
|
Samlet komplikasjonsrate |
128 |
1 |
8/52 (15%) |
5/60 (8%) |
P=0,24 |
Lav 1,2 |
|
Patologisk stadium |
128 |
1 |
8/52 (15%) |
6/60 (10%) |
P=0,39 |
Lav 1,2 |
|
Urinkontinens ved 12 mnd |
128 |
1 |
49/52 (94%) |
50/60 (83%) |
P=0,07 |
Lav 1,2 |
|
Erektil funksjon (IIEF-6 score>17) |
128 |
1 |
38% |
63% |
RR 1,66 P=0,008 |
Lav 1,2 |
|
Evne til å ha samleie |
128 |
1 |
40/52 (77%) |
19/60 (32%) |
P<0,0001 |
Lav 1,2 |
Årsak til trekk i kvalitetsvurderingen (fotnoter):
- Data baseres kun på en studie
- Få pasienter og/eller hendelser i studien (utilstrekkelig data)
Begrensninger ved dokumentasjonen
Når vi vurderer kvaliteten på dokumentasjonen fra en systematisk oversikt, ser vi blant annet på følgende forhold:
- Hvilken type studier som er tatt med i oversikten (studiedesign)
- Hvordan studiene er planlagt og gjennomført (kvaliteten på enkeltstudier)
- Hvorvidt resultatene fra de enkelte studiene peker i samme retning
- Om deltakerne, tiltaket som prøves ut og de utfall som måles i studiene er i overensstemmelse med spørsmålet oversikten skal besvare
- Om studiene har tilstrekkelig med data
- Om det er mulighet for at det kan foreligge publikasjonsskjevhet
Vi vurderer kvaliteten på dokumentasjonen for hvert utfall. Dokumentasjonen kan være av høy, middels, lav eller svært lav kvalitet. Jo høyere kvalitet, jo sikrere kan vi være på at effekten av et tiltak er presist anslått. Forskere i Kunnskapssenteret har vurdert dokumentasjonen fra den systematiske oversikten (1) til å være av lav kvalitet. Dette fordi de inkluderte studiene er observasjonsstudier og i følge GRADE starter på lav kvalitet. Det er kun ved svært god kvalitet på observasjonsstudiene, i tillegg til svært overbevisende resultater at dokumentasjonen kan oppgraderes til moderat eller høy kvalitet. Resultater fra randomiserte kontrollerte studier begynner ved høy kvalitet, men kan graderes ned ved forhold som beskrevet ovenfor.
Helseøkonomiske aspekter
CADTH (1) utførte en modellbasert økonomisk analyse av robotassistert radikal prostatektomi (RARP) sammenlignet med laparoskopisk kirurgi og åpen kirurgi for prostatektomi. Da den systematiske oppsummeringen av effekt ikke avslørte betydelige forskjeller mellom gruppene med hensyn til dødelighet, sykelighet, livskvalitet og tilbakefall valgte man å utføre en kostnadsminimeringsanalyse der effekt forutsettes å være den samme uavhengig av tiltak. Modellens tidshorisont tilsvarte tiden pasientene var innlagt på sykehus, mens robotens levetid ble anslått til syv år. Direkte kostnader omfattet anskaffelses-, drifts- og opplæringskostnader knyttet til roboten i tillegg til øvrige kostnader forbundet med operasjoner. Kostnader ble diskontert med 5 %. Merkostnadene forbundet med RARP sammenlignet med åpen kirurgi og laparoskopi er vist i tabell 5. Grunnen til at kostnadene for RARP er forskjellig avhengig av komparatoren er at den er hentet fra to forskjellige analyser, med to forskjellige anslag på gjennomsnittlig sykehusopphold (noe høyere i rad 2).
|
RARP |
Komparator |
Merkostnader |
|
15 682 |
11 822 (ORP) |
3 860 |
|
19 360 |
14 735 (LRP) |
4 625 |
Sensitivitetsanalysene viste at merkostnadene ville gå ned dersom operasjonsvolumet ble økt og levetiden til roboten ble forlenget. Forfatterne framhever også at kostnadene er knyttet til en ny type robot som er dyrere enn den gamle modellen som er analysert i en del andre studier. Dersom den gamle modellen skulle vært anvendt, ville merkostnadene vært 1740 canadiske dollar (med hensyn til åpen kirurgi) og laparoskopi.
Konklusjon
Konklusjonene vedrørende effekten av robotassistert radikal prostatektomi sammenlignet med åpen eller laparoskopisk radikal prostatektomi er hovedsakelig basert på funn fra observasjonsstudier. Resultatene antyder at robotassistert prostatektomi er noe bedre enn åpen kirurgi og laparoskopisk kirurgi når det gjelder liggetid på sykehus og estimert blodtap. Robotassistert prostatektomi er også bedre i forhold til seksuell funksjon sammenlignet med åpen kirurgi og har en kortere operasjonstid sammenlignet med laparoskopisk kirurgi. For de andre utfallsmålene er det liten eller ingen forskjell i resultatene mellom de kirurgiske metodene.
Mangelen på store randomiserte kontrollerte studier gjør at konklusjonene fra meta-analysene i denne rapporten må tolkes med forsiktighet. Det samme gjelder kostnader, som ikke direkte kan overføres til norske forhold. Resultatene er derfor usikre og for noen av utfallsmålene kan det diskuteres om effektforskjellene er så store at de er klinisk relevante.