Kreftrisiko ved folsyretilskudd
Systematisk oversikt
|Oppdatert
Målet med denne systematiske oversikten er å avklare om det er økt kreftrisiko ved bruk av folsyretilskudd.
Last ned
Hovedbudskap
Folsyretilskudd har vært betraktet som trygt. En kombinert analyse fra 2009 av to norske randomiserte kontrollerte kliniske studier med forlenget oppfølgningstid viste imidlertid signifikant økt forekomst av kreft blant pasienter som hadde fått folsyretilskudd for sekundærforebyggelse av kardiovaskulære hendelser. I Norge er folsyretilskudd blant de ti mest solgte reseptfrie legemidler med 17,5 definerte daglige doser per 1000 innbyggere/dag. Statens ernæringsråd har siden 1998 anbefalt tilskudd av folsyre 0,4 mg daglig til kvinner siste måned før planlagt graviditet og første trimester av svangerskapet for å forebygge nevralrørsdefekter.
Målet med denne systematiske oversikten er å avklare om det er økt kreftrisiko ved bruk av folsyretilskudd. Vi har oppsummert og analysert (metaanalyser) kontrollerte studier (randomiserte og observasjonsstudier) av folsyretilskudd.
Hovedfunn
Metaanalyser av ti randomiserte kontrollerte studier (RCTer) med hovedsakelig eldre menn med hjertesykdom viste en grense-signifikant økt forekomst av kreft i gruppen som fikk folsyre-tilskudd sammenlignet med kontrollgruppen. Totalforekomst av kreft var ikke undersøkt i observasjonsstudiene.
- Ved analyse av de ulike kreftformene var prostatakreft den eneste kreftformen hvor det var funnet en økt kreftrisiko ved folsyretilskudd. Det ble ikke funnet noen økt forekomst av kreft i de syv observasjonsstudiene.
- Det er ikke grunnlag for å konkludere om kreftrisiko av folsyretilskudd for kvinner i fruktbar alder som anbefales å ta folsyretilskudd siste måned før planlagt graviditet og i første trimester for å forebygge nevralrørsdefekt.
Sammendrag
Bakgrunn
Folsyretilskudd har vært betraktet som trygt. En kombinert analyse fra 2009 av to norske randomiserte kontrollerte kliniske studier med forlenget oppfølgningstid (ytterligere 38 måneder, totalt 77 måneder) viste imidlertid signifikant økt forekomst av kreft blant pasienter som hadde fått folsyretilskudd for sekundærforebyggelse av kardiovaskulære hendelser. I Norge er folsyretilskudd blant de ti mest solgte reseptfrie legemidler med 17,5 definerte daglige doser per 1000 innbyggere/dag. Statens ernæringsråd har siden 1998 anbefalt tilskudd av folsyre 0,4 mg daglig til kvinner siste måned før planlagt graviditet og første trimester av svangerskapet for å forebygge nevralrørsdefekter.
Formål
Målet med denne systematiske oversikten er å undersøke om det er dokumentasjon for økt kreftrisiko ved bruk av folsyretilskudd.
Metode
Vi har laget en systematisk oversikt hvor vi inkluderte randomiserte kontrollerte studier (RCTer) og observasjonsstudier som sammenlignet grupper som fikk folsyretilskudd ≥0,4 mg med grupper som fikk kontrollbehandling. Utfallene var kreftforekomst, kreftdødsfall og/eller kreftforstadier.
Vi søkte systematisk etter litteratur i mai 2010 i følgende databaser: EMBASE (Ovid), Ovid MEDLINE, Cohrane Library, Centre for Reviews and Dissemination, INAHTA (International Network of Agencies for Health Technology Assessments), Clinical Evidence, ISI Web of Knowledge, NHS Evidence, AHRQ (Agency for Healthcare Research and Quality), SBU (Swedish Council on Health Technology Assessment), Dacehta (Danish Centre of Health Technology Assessment) og Finohta (Finish Office for Health Technology Assessment). For pågående studier ble det søkt i april 2011 i WHO’s International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) og ClinicalTrials.gov. Det ble utført et oppfølgningssøk i november 2011. To personer gikk gjennom resultatene fra søkene uavhengig av hverandre. De utvalgte fulltekstartikler som tilfredsstiller inklusjons/eksklusjonskriteriene ble kvalitetsvurdert av to personer uavhengig av hverandre. Tre uavhengige personer hentet ut data fra artiklene i henhold til våre predefinerte utfall. Ved tvil eller uenighet ble en fjerde person konsultert. Vi brukte” Intention to treat” (ITT) data. Når det var mulig gjorde vi metaanalyser med Cochrane Collaboration software (RevMan5), hvor vi brukte modellen for random-effekt for å kalkulere relativ risiko (RR) med 95% konfidensintervall (KI). Sensitivitetsanalyser med hensyn på predefinerte faktorer ble gjort der dette var mulig. Vi har vurdert den samlede dokumentasjonen for hvert av utfallene ved hjelp av GRADE (Grading of Recommendations, Assesment, Development, and Evaluation).
Resultat
Forekomst av totalkreft
Dokumentasjonsgrunnlaget kom fra 10 RCTer fra Canada, Europa og USA med oppfølgningstid fra 20 til 88 måneder. Disse inkluderte totalt 38 233 personer (65 % menn) med gjennomsnittsalder på ca 60 år, og hvor 93 % av den totale populasjonen hadde kardiovaskulær sykdom eller høy risiko for dette (de øvrige hadde historie av adenom i tykk/endetarm). Metaanalyser og GRADE av dokumentasjonsgrunnlaget viste:
- En grensesignifikant økt forekomst av kreft i gruppen som fikk folsyretilskudd sammenlignet med placebogruppen: Relativ risiko på 1,07 (95% KI 1,00-1,14). Syv av de 10 RCTene har en oppfølgningstid ≥5år (60-88 måneder), metaanalyse av disse viste også grensesignifikant økt risiko for total kreftforekomst i gruppen som fikk folsyretilskudd sammenlignet med placebogruppen (RR på 1,09 95 % KI 1,00 til 1,18). Vi har vurdert dokumentasjonen til å ha høy kvalitet, dvs vi har stor tillit til at effektestimatet ligger nær den sanne effekten. Tre av de 10 RCTene har en oppfølgningstid <5 år (20-38 måneder), en metaanalyse av disse viste ingen forskjell mellom gruppene. Vi vurderte kvaliteten av denne dokumentasjonen som middels, dvs effektestimatet ligger sannsynligvis nær den sanne effekten, men effektestimatet kan også være vesentlig ulik den sanne effekten.
Totalforekomst av kreft var ikke undersøkt i observasjonsstudiene
Forekomst av ulike kreftformer
Dokumentasjonsgrunnlaget for forekomst av ulike kreftformer kom fra ni RCTer og syv observasjonsstudier. Studiene var utført i Canada, Europa, Kina og USA og inkluderte for brystkreft, bukspyttkjertelkreft, tykk/endetarmskreft, hematologiskkreft, lungekreft, prostatakreft. RCTene hadde en oppfølgningstid fra 36 til 88 måneder og inkluderte totalt 32.595 personer (63 % menn) med gjennomsnittsalder på ca 60 år. Andel røykere var over 30 % i en av studiene, ellers fra 7-15 %. Metaanalyser og GRADE av dokumentasjonsgrunnlaget viste:
- En signifikant økt risiko for prostatakreft i gruppen som fikk folsyretilskudd sammenlignet med placebogruppen (RR på 1,24, 95 % KI 1,03-1,49). Ingen av de andre metaanalysene på forekomst av ulike kreftformer fra RCTene og fra observasjonsstudiene viste statistisk signifikante forskjeller mellom gruppene med hensyn på kreftforekomst. Vi vurderte dokumentasjonsgrunnlaget for prostatakreft til å være av høy kvalitet.
Kreftdødelighet
Dokumentasjonsgrunnlaget for totalkreftdødelighet kom fra seks RCTer med oppfølgningstid fra 60-432 måneder og som inkluderte totalt 32 327 personer (59 % menn). Gjennomsnittsalder var henholdsvis over 63 år i gruppen som fikk folsyretilskudd og over 62 år i kontrollgruppen for alle studiene bortsett fra studien med gravide kvinner hvor gjennomsnittsalderen var 26 år i begge gruppene. I intervensjonsgruppene var andel røykere fra 11-45 %, og i kontrollgruppene fra 12-46%. Studiene ble utført i Canada, Europa og USA. Metaanalyser og GRADE av dokumentasjonsgrunnlaget viste:
- Ingen statistisk signifikant økning i kreftdødelighet i gruppen som fikk folsyretilskudd sammenlignet med kontrollene (RR = 1,09; 95 % KI 0,92-1,0). Kvaliteten på denne dokumentasjonen vurderte vi til middels, dvs effektestimatet ligger sannsynligvis nær den sanne effekten, men effektestimatet kan også være vesentlig ulik den sanne effekten.
- Forekomst av dødelighet av ulike kreftformer (bryst-, tykk/endetarms-, hematologisk-, lunge- og prostatakreft) viste ingen signifikante forskjeller for gruppen som fikk folsyretilskudd sammenlignet med placebo med hensyn på forekomst av kreftdødelighet. Vi vurderte dokumentasjonsgrunnlaget til å være av lav kvalitet for dødelighet av brystkreft, mens dokumentasjonsgrunnlaget for de andre vurderte vi til middels kvalitet.
Kreftdødelighet var ikke undersøkt i observasjonsstudiene.
Forekomst av kreftforstadier
Dokumentasjonsgrunnlaget var data fra 12 RCTer og to kohortstudier. Metaanalyser og GRADE av dokumentasjonsgrunnlaget viste:
- Ethvert adenom i tykk/endetarm: Ingen signifikant forskjell mellom gruppene (RR=0,97;95 % KI 0,83-1,14). Dokumentasjonsgrunnlaget fra de seks RCTene var av middels kvalitet. Resultatet fra observasjonsstudien hadde svært lav kvalitet, så her kan vi ikke konkludere.
- Avanserte skader i tykk/endetarm, uten kreft: Ingen signifikant forskjell mellom gruppene. Dokumentasjonsgrunnlaget fra de tre RCTene var imidlertid av lav kvalitet, dvs vi har begrenset tillit til effektestimatet.
- Forstadie til lungekreft, livmorhalskreft, spiserør og magekreft: Usikkert. Her kan vi ikke konkludere på grunn av sprikende data og lav til svært lav kvalitet på dokumentasjonen.
Diskusjon
Vårt brede systematiske litteratursøk gjør det sannsynlig at vi har funnet alle relevante studier som har rapportert kreft. De fleste inkluderte RCTene av høy metodisk kvalitet og har lav risiko for bias. Dette betyr generelt at vi kan være trygge på at de ulike studiegruppene ble adekvat randomisert og at vi kan stole på resultatene.
En begrensning i vår oversikt er den relativt korte oppfølgingstiden (fra 20 måneder til 432 måneder) for de fleste RCTene, dette fordi tidsrammen for å utvikle kreft kan overskride oppfølgningstiden i mange av RCTene. Vi har derfor valgt å gi resultatene fra studier med korterte oppfølgningstid enn 5 år enn lavere kvalitet enn de med en oppfølgningstid ≥5år. En annen begrensning i vår oversikt er mangel på informasjon om diettmønstre i de undersøkte populasjonene. Dette fordi det kan være at effekten av tilskudd kan variere i henhold til folatstatusen. En annen viktig begrensning i vår oversikt er de begrensende populasjonene som RCTene ble utført på (65 % menn med gjennomsnittsalder over 57 år i de 10 RCTene som undersøkte totalkreft), dermed kan ikke resultatene uten videre overføres til den generelle populasjonen. De fleste deltagerne som var inkludert i studiene ble behandlet i sekundær forebyggelse av kardiovaskulær sykdom og adenomer. Disse kan ha økt risiko for kreft, røyking er for eksempel en felles risikofaktor for kreft og kardiovaskulær sykdom. Den ene studien med gravide kvinner hadde en høyere andel av røykere enn hva som er vanlig i dag.
Konklusjon
Folsyretilskudd sammenlignet med kontroll ga en grensesignifikant økt forekomst av totalkreft og signifikant økt forekomst av prostatakreft. Dokumentasjonsgrunnlaget for totalkreft er av høy kvalitet for studier med oppfølgningstid ≥5år, og av middels kvalitet for studier med oppfølgningstid<5år. Dokumentasjonsgrunnlaget for proststakreft er av høy kvalitet. En vesentlig begrensning i vår studie er den høyst selekterte populasjonen som de fleste studiene ble utført på, dvs pasienter med hjertesykdom, vesentlig menn over 60 år. Det er ikke grunnlag for å konkludere om kreftrisiko av folsyretilskudd for kvinner i fruktbar alder som anbefales å ta folsyre siste måned før planlagt graviditet og i første trimester for å forebygge nevralrørsdefekt.
Behov for videre forskning
Det er behov for å avklare mulige faktorer som kan påvirke effekten av folsyretilskudd, dvs alder, røyking, dose og organspesifisitet, samt studier med lang nok oppfølgingstid til å avsløre kreftdannelse. Dersom en skal gjøre studier med gravide er ikke RCTer egnet (på grunn av folsyrens effekt som forebyggelse av nevralrørsdefekt), her er heller epidemiologiske studier eventuelt egnet.