Hopp til innhold

Forskningsomtale

Sakte, men sikker avslutning av benzodiazepiner

Systematisk gjennomgang av relevant forskningslitteratur.

Systematisk gjennomgang av relevant forskningslitteratur.


Hovedbudskap

”Å intervenere er mer effektivt enn standard behandling for å avslutte bruken av benzodiazepiner. Psykologiske intervensjoner er mer effektive enn gradvis nedtrapping. Noen av substitusjonslegemidlene viser lovende resultater, men kunnskapsgrunnlaget er utilstrekkelig for å støtte bruken av dem. Det må forskes mer for å finne ut hvilken intervensjon, eller kombinasjoner av intervensjoner, som er mest effektiv”. Slik konkluderer Jannette Parr og medforfattere etter å ha gått systematisk gjennom relevant forskningslitteratur.

Hva er benzodiazepiner og hvorfor brukes det?
Det finnes en rekke legemidler innenfor gruppen av det vi kaller benzodiazepiner og Nasjonalt folkehelseinstitutt har eget faktaark om dette på sin hjemmeside ( www.fhi.no ). Medikamentene er ment å virke beroligende. De skrives ut på resept vanligvis for å dempe angst eller motvirke søvnløshet. De er også rapportert brukt i behandling av epilepsi og i depresjonsbehandling. I Norge brukes benzodiazepinliknende legemidler som zopiklon (Imovane, Zopiclone) og zolpidem (Stilnoct, stilnox) for å motvirke søvnløshet. For zopiklon alene omsettes det for over 90 millioner kroner og over 100 000 mannlige og 200 000 kvinnelige brukere. Det ser ut til å ha vært en økning både i antall brukere og omsetning i antall kroner i løpet av de siste fem årene. Tallmateriale fra dette er offentlig tilgjengelig gjennom Nasjonalt folkehelseinstitutt sitt reseptregister. For zolpidem har det vært en økning i de siste fem årene til nåværende omtrent 50 000 brukere og en årlig omsetning på over 20 millioner kroner. Omsetningen målt i kroner var 260 161 824 for sovemidler og beroligende legemidler fordelt på antall brukere som var omtrent en halv million i Norge i fjor.

Virkninger av benzodiazepiner
I tillegg til å virke beroligende har det blitt hevdet at benzodiazepiner og liknende medikamenter også har bivirkninger. Både kognitive og muskulære bivirkninger tilknyttet bruk av benzodiazepiner og benzodiazepinliknende legemidler er påstått. Dette hevdes å ha medført eksempelvis fallulykker hos eldre og trafikkulykker. En annen bivirkning som pasienter har påpekt i kvalitative studier er at de raskt får økt toleranse til legemidlet, hvilket kan redusere den beroligende virkningen og dermed sier enkelte at de relativt raskt blir avhengig av legemiddelet. Nasjonalt folkehelseinstitutt henviser også til avhengighetsfaren ved bruk av benzodiazepiner: ”På grunn av tilvenning og fare for misbruk tilstrebes en så kortvarig bruk av medikamentene som mulig (inntil 2-4 uker)”. Det er ukjent nøyaktig hvor mange som har et skadelig forbruk, eller er avhengig av benzodiazepiner i Norge.

Effekt av behandling for legemiddelavhengighet
Det er relativt mange publiserte studier som hadde sett på effekten av ulike behandlingsalternativer innenfor rammen av primærhelsetjenesten (general practitioner) eller utenfor sykehus (out-patient). Flesteparten av de individ-randomiserte, kontrollerte enkeltstudiene hadde svært få (færre enn 200) deltakere med i de komplette analysene (intention to treat analysis). Det var 21 studier som målte forskjell i effekt mellom deltakerne som fikk gradvis nedtrapping alene opp mot gradvis nedtrapping pluss tilleggstiltak. Tilleggstiltakene var psykologiske intervensjoner og farmakologiske supplementer. Det var ingen av meta-analysene som klarte å fremvise en OR høyere enn 1,88. Nedenfor er estimatene om effekt presentert der det var foretatt sammenligninger mellom standard praksis/ingen tiltak opp mot tiltak som psykologisk behandling, gradvis nedtrapping, korte intervensjoner eller en kombinasjon av disse tiltakene.

Resultat-tabell: Effekten av intervensjon versus standard behandling

Utfall

Antall studier

(deltakere)

OR (CI)

Resultat

 

Kvalitet på dokumentasjonen

Sjansen for å klare å slutte med benzodiazepiner er tre ganger så stor for pasienter som får psykologisk hjelp og gradvis nedtrapping sammenlignet med pasienter som får standard behandling

3

(354)

3,38

(1,86-6,12)

181 flere per 1000

(kan være så få som 75, eller så mange som 316)

 

Lav

Sjansen for å avslutte bruken av benzodiazepiner er nesten seks ganger så stor for pasienter som gradvis trapper ned sammenlignet med pasienter som får standard behandling

1

(101)

5,96

(2,08-17,11)

360 flere per 1000

(kan være så få som 117, eller så mange som 600)

 

Svært lav

 

(Kvaliteten på tilgjengelig dokumentasjon er for lav til å avgjøre om tiltaket påvirker utfallet)

Sjansen for å avslutte bruken av benzodiazepiner er fire ganger så stor for pasienter som får korte intervensjoner sammenlignet med pasienter som får standard behandling

3

(532)

4,37

(2,28-8,40)

139 flere per 1000

(kan være så få som 58, eller så mange som 259)

 

Lav

Sjansen for å avslutte bruken av benzodiazepiner er dobbelt så stor for pasienter som får korte intervensjoner sammenlignet med pasienter som får standard behandling i studier der praksisstedet, og ikke pasientene, var randomisert til tiltaket

2

 

2,21

(1,92-2,55)

Ikke estimert grunnet studiets design som var cluster randomisering

 

Lav

Dokumentasjon fra forskning kan være av varierende kvalitet. Vi skiller mellom dokumentasjon av høy, middels, lav, eller svært lav kvalitet. Jo høyere kvalitet, jo mer kan vi stole på dokumentasjonen.

Hva er resultatene i oversikten basert på?
Vi baserer oss på den nyeste og beste oversikten over primærstudier som har undersøkt effekten av ulike intervensjoners virkning på personer som ”bør” slutte med benzodiazepiner. Med personer som ”bør” slutte med benzodiazepiner mener forfatterne bak den systematiske oversikten de som har brukt benzodiazepiner sammenhengende i tre måneder eller lengre. Deltakerne i primærstudiene som oversikten baserer seg på hadde en gjennomsnittsalder på over 38 år i samtlige av de inkluderte studiene. I enkelte av studiene hadde deltakerne (periodisk) brukt benzodiazepiner over mange år. I 11 av de 32 studiene hadde deltakerne brukt benzodiazepiner i gjennomsnittlig (mean) over 10 år.  Forskerne inkluderte 32 studier i oversikten, med alt fra 20 til 8 927 deltakere. Studiene sammenlignet enhver form for intervensjon (eller kombinasjon av tiltak) med kontrollgruppen som enten fikk standard/vanlig behandling (standard care) eller et annet tiltak. Alle studiene var utført innenfor rammen av førstelinjetjenesten eller poliklinisk. De undersøkte altså ikke bare effekt av tiltak versus vanlig praksis, men de inkluderte også studier der det var utført sammenligninger mellom ulike tiltak. Det er ikke oppgitt hva standard behandling består av. I én av sammenligningene nevnes det at kontrollgruppene fikk standard behandling eller ingen behandlingstiltak.

Forfatterne ønsket å finne ut hvilke intervensjoner som best fikk pasientene til å avslutte bruken av benzodiazepiner. Utfallet, avsluttet bruken av benzodiazepiner, var målt når intervensjonen ble avsluttet og i enkelte av studiene var det også utført målinger ved et senere oppfølgingstidspunkt. Alle legemidlene under fellesbetegnelsen benzodiazepiner ble inkludert i oversikten. Deltakerne i studiene varierte i forhold til alder, kjønn og hvor lenge de hadde brukt benzodiazepiner. Gradvis nedtrapping i studiene som sammenlignet nedtrapping med substitusjonslegemiddel var individuelt tilpasset og foregikk gjennomsnittlig over 36 dager med et spenn fra 14 til 70 dager. Av 14 substitusjonslegemidler var det ett som hadde et effektmål som ikke lot seg estimere. Og kun fire hadde signifikante effektstørrelser. I studiene som sammenlignet gradvis nedtrapping med psykologiske tilleggsintervensjoner var gjennomsnittlig tid med abstinenssymptom 49 dager og spennvidden var fra 6,5 til 84 dager. 

Hva viser resultatene?
Intervensjonene som var inkludert, og sammenlignet med standard behandling, benyttet seg av tre ulike tiltak eller en kombinasjon av flere tiltak:

1)      Korte intervensjoner (råd om gradvis nedtrapping, enten i form av et brev fra lege med råd om redusert bruk eller gjennom at pasienten fikk tilsendt selvhjelpsmateriell)

2)      Gradvis nedtrapping (alene eller i tillegg til psykologiske tiltak eller substitusjons legemiddel)

3)      Psykologiske tiltak (avspenningstrening, psyko-edukasjon, eller læringsteknikker)

Primærstudiene som Parr og medforfatterne inkluderte i oversikten var kontrollerte effektstudier. De inkluderte både studier der pasienter var randomisert til behandling eller intervensjon og studier der det var behandler/behandlingssted som var randomisert til å gi enten vanlig behandling eller til å intervenere. Studienes kvalitet ble evaluert etter CONSORT-kriteriene. Det var ikke sammenheng mellom kvaliteten på studiene og om effektstørrelsen var signifikant eller ikke. Effektestimatene er oppgitt som OR med spennvidden (CI) satt i parentes. Forfatterne presenterte OR som effektestimatet ved behandlingsslutt (post-treatment) og ved et senere oppfølgingstidspunkt (follow-up) der de var tilgjengelige. I henhold til søkestrategien deres ble det søkt i flere databaser med søketermer som zopiclone, benzodiaz, diazepam, zolipem, addiction, misuse, rct med flere. Flesteparten av studiene de inkluderte ble funnet på denne måten. I tillegg fant de flere studier gjennom å sjekke referanselister til inkluderte studier.

Hvorfor oppsummert forskning?
Gjennom et systematisk litteratursøk, publisert av Kunnskapssenteret fant vi referansen til denne nylig publiserte oversiktsartikkelen. Den var systematisk utført og hadde høy kvalitet vurdert etter Kunnskapssenterets sjekklister. Vi fant det derfor trygt å basere oss på den for å besvare spørsmålet om ”evidensen for effektive tiltak mot avhengighet til søvnmedikamenter hos pasienter i poliklinisk- og/eller fastlegebehandling”. Ved å bruke oppsummert forskning får vi presentert en større del av det totale kunnskapsbildet. Det er en raskere måte å få oversikt på enn om vi selv skulle lete etter all primærforskningen, kritisk vurdere den, sammenfatte og re-analysere den. Vi kan derfor nøye oss med å vurdere høy kvalitets systematiske oversikter og gradere effektestimatene etter forhåndsdefinerte prinsipper.  

Kilde
Effectiveness of current treatment approaches for benzodiazepine discontinuation: a meta-analysis,  Jannette M. Parr, David J. Kavanagh, Lareina Cahill, Geoffrey Mitchell & Ross McD. Young. doi:10.1111/j.1360-0443.2008.02364.x Addiction 2008, 104, pages 13–24.

Begrepsfortolkning

Oddskvoten (OR)
Resultatene for dikotome utfall (todelte utfall, for eksempel slutt versus ikke slutt av benzodiazepiner) i denne systematiske oversikten er presentert som et tall betegnet som oddskvoten. Dette er oversatt til norsk og svensk som oddskvoten, men er egentlig et engelsk begrep kjent som odds ratio og som vanligvis forkortes OR. Odds er sjansen for at noe hender dividert med (delt på) sjansen for at det ikke hender, for eksempel sjansen for å slutte delt på sjansen for å ikke slutte med legemidlet. Odds ratio er forholdet mellom sjansen i intervensjonsgruppen og sjansen i kontrollgruppen (odds i intervensjonsgruppen delt på odds i kontrollgruppen). Det er dette effektmålet vi har brukt her. Når vi ønsker å oppnå avsluttet bruk av benzodiazepiner leter vi altså etter høye tall på oddskvotene. Hvis det er resultat man ønsker å unngå, slik som bivirkninger, ser vi altså etter lave oddskvoter.

Spennvidden (CI)
Oddskvoten er altså et konkret tall og i tillegg har vi satt inn spennvidden til dette tallet der det er mulig. Vi presenterer spennvidden fordi det er 95 % sannsynlig at tiltakets sanne effekt ligger et sted innenfor denne spennvidden. Spennvidde kalles også feilmargin eller konfidensintervall. Den engelske betegnelsen er confidence interval og forkortes gjerne til CI. Å oppgi spennvidden betyr at det er tatt høyde for en tilfeldig variasjon som kan oppstå rundt effektmålet. En bred spennvidde som strekker seg innenfor linja som kalles null effekt, eller ned til det som anses som en negativ effektstørrelse, kan få oss til å tolke resultatene til at effekten kanskje ikke er klinisk viktig. Men en bred spennvidde kan også tolkes til at selv om effekten er statistisk signifikant, har studiene få deltakere og må tolkes med forsiktighet.  

Sammendrag

    Om publikasjonen

  • Utgitt: 2010
  • Forfattere: Dalsbø T.