Hopp til innhold

Få varsel ved oppdateringer av «Vurdering av koronavaksiners effekt – generelt»

Hvor ofte ønsker du å motta varsler fra fhi.no? (Gjelder alle dine varsler)

E-postadressen du registrerer her vil kun bli brukt til å sende ut nyhetsvarsler du har bedt om. Du kan når som helst avslutte dine varsler og slette din e-post adresse ved å følge lenken i varslene du mottar.
Les mer om personvern på fhi.no

Du har meldt deg på nyhetsvarsel for:

  • Vurdering av koronavaksiners effekt – generelt

Vurdering av koronavaksiners effekt – generelt

Dagens situasjon, der man har flere ulike vaksiner på betinget godkjenning i koronavaksinasjons-programmet, og der flere av fase 3- og 4-studiene løper parallelt med at vaksinene er tatt i bruk, stilles det store krav til informasjonshåndteringen. At datagrunnlag stadig blir mer omfattende er utelukkende en fordel, men det gjør også at det jevnlig er behov for justeringer i rådene for bruk av de ulike vaksinene.

Dagens situasjon, der man har flere ulike vaksiner på betinget godkjenning i koronavaksinasjons-programmet, og der flere av fase 3- og 4-studiene løper parallelt med at vaksinene er tatt i bruk, stilles det store krav til informasjonshåndteringen. At datagrunnlag stadig blir mer omfattende er utelukkende en fordel, men det gjør også at det jevnlig er behov for justeringer i rådene for bruk av de ulike vaksinene.


Innhold på denne siden

Kunnskap om immunrespons etter koronavaksinasjon

For en beskrivelse av generelle prinsipper for immunitet etter vaksinasjon, se kapittelet «Immunitet og hvordan vaksiner virker». I det følgende omtales noen sentrale spørsmål knyttet til vurdering av immunitet mot covid-19 etter vaksinasjon.

 Prosess for utvikling og godkjenning av vaksiner
Figur 1. Prosess for utvikling og godkjenning av vaksiner (Modifisert fra EMA (5)).

Når man begynner klinisk testing av en ny vaksine (figur 1) er man blant annet ute etter å kartlegge hva slags immunrespons vaksinen gir i mennesker. Dette gjør man ved å ta prøver av de som deltar i studien. Man undersøker i hvilken grad vaksinen stimulerer til produksjon av beskyttende antistoffer som kan uskadeliggjøre SARS-CoV-2-viruset (virusnøytraliserende antistoffer), om vaksinen aktiverer cellulære immunresponser (T-celler), og om den ser ut til å gi en beskyttelse som varer (immunologisk hukommelse). Både virusnøytraliserende antistoffer og T-celler (såkalt celle-mediert immunitet, CMI) ser ut til å være viktig i forsvaret mot SARS-CoV-2-viruset. Etter vaksinasjon vil antistoffene først og fremst bidra til å beskytte mot at en infeksjon etablerer seg i kroppen. T-cellene (CD8+ dreperceller) vil på sin side bidra til å beskytte mot et alvorlig sykdomsforløp om infeksjonen først er etablert. I tillegg vil andre T-‑celler (CD4+ hjelpeceller) bidra både til økt produksjon av antistoffer (Th2-celler) og mer effektive cellulære responser (Th1-celler). Det er derfor viktig at en covid-19-vaksine stimulerer både produksjon av antistoffer og T-celler (1). De fleste godkjente virusvaksiner virker hovedsakelig ved at de stimulerer til produksjon av virusnøytraliserende antistoffer. mRNA-vaksiner og virusvektorvaksiner har vist seg å indusere både beskyttende antistoffer og til en viss grad også T-celler. Full effekt inntrer vanligvis omtrent to uker etter fullvaksinering.

Det er et mål i vaksineforskning å etablere det man kaller et korrelat til beskyttelse (correlate of protection, CoP). Dette er en test som kan fastslå om en person kan anses som beskyttet eller ikke etter infeksjon eller vaksinasjon. Dette er imidlertid et komplekst arbeid som tar lang tid – om man i det hele tatt får det til. Det foreligger foreløpig ikke noe CoP etter vaksinasjon mot covid-19. Det er derfor usikkert hvilket nivå av virusnøytraliserende antistoffer og T-celleresponser som vil gi beskyttelse mot fremtidig sykdom. I de kliniske studiene har man derfor sammenliknet immunresponsen etter vaksinasjon med det nivå av beskyttende antistoffer og T-celleresponser man har funnet i blodprøver fra personer som har gjennomgått covid-19. Dette kan gi noen indikasjoner på vaksinenes grad av beskyttelse, men siden disse studiene har stor variasjon i antall deltakere og alvorlighetsgrad av covid-19 (fra ingen symptomer til intensivbehandling), må resultatene fra slike sammenlikninger tolkes med forsiktighet. I de kliniske studiene som er publisert på covid-19-vaksinene er immunresponsen målt med ulike metoder og ved forskjellige laboratorier. Dette gjør at resultatene fra ulike studier ikke alltid kan sammenliknes direkte. Målinger av immunresponsen etter vaksinasjon er derfor ikke tilstrekkelig for å vurdere en vaksines beskyttende effekt.

Kunnskap om koronavaksiners beskyttelse mot sykdom

For å kunne si noe om en vaksines evne til å beskytte mot sykdom (effekt) trengs data fra studier som har sett på bruk av vaksinen i reelle situasjoner – altså blant personer som gjenspeiler befolkningen vaksinen er ment for, og det i en periode der covid-19-viruset faktisk sirkulerer i befolkningen. Det er dette som er hensikten med vaksineutviklingsstudier i fase 3 og 4 (se egenskaper ved etablerte vaksineplattformer for virusvaksiner). Mens man i fase 3-studier baserer seg utelukkende på såkalte RCTer (randomiserte kontrollerte studier), er flere ulike studietyper i bruk i fase 4. De ulike studietypene har ulike utfordringer, knyttet til alt fra kostnadsnivå til skjevheter som følger av måten deltakere rekrutteres på (seleksjonsskjevheter) og hvordan informasjon samles og kvalitetssikres (informasjonsskjevheter). Om resultatene fra ulike studiedesign gir estimater i samme område, vil det styrke tilliten til effektestimatene for en vaksine.

Det er en viktig forutsetning for studier på vaksineeffekt at det sirkulerer virus i studieperioden, slik at man får data på grad av beskyttelse blant vaksinerte som står under risiko for smitte. Sagt på en annen måte: selv om en vaksine kan beskytte et enkelt individ som møter viruset i en periode med liten virussirkulasjon, så vil ikke effekten av vaksinen være målbar på befolkningsnivå på grunn av få sykdomstilfeller, og derved en mangel på data. Om samfunnet iverksetter strenge tiltak for å begrense smittespredningen i et område der det pågår en studie på vaksineeffekt kan det altså få følger for hvor gode data studien gir. I en global utbruddsituasjon som den vi står i nå, der smittereduserende tiltak er ett av få verktøy for å beskytte befolkningen, er dette vanskelige avveininger som kan slå noe ulikt ut for studier gjennomført i ulike land. Dette er ett av flere forhold man må ta hensyn til i vurderingen av effektdata for vaksiner mot covid-19. Andre forhold som kan påvirke effektresultatene er hvilke varianter av virus som sirkulerer og hvilken studiepopulasjon som inngår. Alvorlige utfall sees oftere hos eldre enn hos yngre.

Det som er ansett som den beste studietypen for å teste effekt av tiltak, herunder vaksiner, er såkalte dobbelt-blindete randomiserte kontrollerte studier, eller RCTer. Metoden sikrer at studiedeltakere fordeles tilfeldig til vaksine eller placebo, uten at verken de som deltar eller de som gjennomfører studien vet hvem av deltakerne som har fått hva. Blant fordelene med dette studiedesignet er at tilfeldig fordeling sikrer at det ikke er systematiske forskjeller mellom gruppene som får vaksine/ placebo i for eksempel alder, kjønn eller helsetilstand, samt at for eksempel rapportering av bivirkninger, legesøkning og vurdering av data ikke påvirkes av deltakernes/forskernes forventninger til vaksinen. RCT-er kan imidlertid være svært ressurskrevende. Valget mellom RCT og andre studiedesign kan også være forbundet med ulike etiske utfordringer. Når det gjelder utvikling av vaksiner mot covid-19 er det for eksempel påkrevet at det kjøres RCTer under utprøving, mens det er en mangel på både sikkerhets- og effektdata (fase 3). Lite data kan på den annen side føre til forsiktighet i rekrutteringen, slik at enkelte grupper - som gravide, barn, eldre - underrepresenteres i studiene, noe som igjen forlenger tiden det tar før vaksinen kan tilbys også til dem. Straks en vaksine har fått en godkjenning eller en betinget godkjenning oppstår imidlertid andre utfordringer. Når det først finnes en vaksine som kan beskytte befolkningen er det gjerne utfordrende å kun tilby placebo til halvparten av deltakerne – særlig når alle lever under den samme risikoen for smitte og alvorlig sykdom som i den pågående pandemien. Det blir da naturlig å ty til alternative studiedesign når man igangsetter studier i fase 4.

De andre studiedesignene som finnes omtales med en samlebetegnelse for observasjonsstudier. I observasjonsstudier vil man følge med på hvordan det går med en gruppe mennesker som tar – eller ikke tar – vaksinen. Ett eksempel er kohortstudier. Disse kan organiseres ut fra eksisterende registre, for eksempel ved at man undersøker hvor mange i en befolkning som er registrert som smittet, syke, sykehusinnlagt eller døde blant de som er registrert vaksinert/ikke vaksinert, eller ved aktiv rekruttering av deltakere. Kohortstudier kan organiseres ved at man sammenstiller data og ser bakover i tid (retrospektive kohorter). De kan også organiseres som samtidige eller «fremadskuende» studier, der man etablerer kohorten på et gitt tidspunkt og så følger den en tid for å se om det oppstår systematiske forskjeller i andel syke blant vaksinerte og uvaksinerte i en gitt tidsperiode (prospektiv kohort).

En form for observasjonsstudier som blir stadig mer utbredt (og som er særlig egnet til å se på omfanget av alvorlig sykdom), er kasus-kontroll studier av typen test-negativt design (TND). Denne studietypen har på kort tid blitt den dominerende for studier på blant annet effekt av influensavaksiner. I TND-studier rekrutteres deltakere som oppsøker legehjelp på grunn av nærmere angitte symptomer på akutt luftveissykdom. I den pågående pandemien kan inklusjonskriteriene også være videre enn dette, som for eksempel forekomst av andre symptomer - eller at man rekrutterer blant alle som oppsøker utvalgte teststasjoner for covid-19. Etter test vil uansett alle som tester positivt for covid-19 inkluderes som kasus, og de som tester negativt som kontroller. Deretter innhentes vaksinasjonsstatus i de to gruppene, før man sammenlikner forekomsten av covid-19 blant vaksinerte og uvaksinerte. Dette studiedesignet er også egnet til å undersøke eventuelle variasjoner i forekomst av alvorlige utfall, som sykehusinnleggelse, intensivinnleggelse, varighet av sykdom eller død. En vesentlig begrensning er imidlertid at man kun inkluderer personer som selv har oppsøkt legehjelp – eller testing.

Kunnskap om indirekte beskyttelse av koronavaksiner

I tillegg til å beskytte den som vaksineres (direkte beskyttelse) er det ønskelig at vaksinene bidrar til å redusere videre smitte mellom individer (indirekte beskyttelse). Kunnskap om indirekte beskyttelse er særlig viktig ved vaksinasjon av helsepersonell, ettersom man ønsker å beskytte sårbare pasienter. Den beste måten å få kunnskap om indirekte beskyttelse på, er ved å studere vaksinenes effekt mot infeksjon i prospektive kohorter der det tas jevnlige neseprøver for å se om deltagerne er blitt smittet med SARS-CoV-2.

Referanser

  1. Jeyanathan M, Afkhami S, Smaill F, Miller MS, Lichty BD, Xing Z. Immunological considerations for COVID-19 vaccine strategies. Nat Rev Immunol 2020;20(10):615-32.