Omtale av metodevurdering
Tilfredsstillende testing for HER-2 før trastuzumab-behandling mot brystkreft krever spesialkompetanse og sentralisering
Metodevurdering
|Oppdatert
HER-2-testing før trastuzumab (Herceptin) behandling kan forbedres ved at den gjøres standardisert og ved sentrale laboratorier. Slik konkluderer Agence d’Evaluation des Technologies et des Modes d’Intervention en Santé (AETMIS) etter å ha gått systematisk gjennom relevant forskningslitteratur.
Hovedbudskap
Målet med den nylig publiserte rapporten var å finne ut hva som er praksis ved kanadiske sykehus, og hva som foreligger av kunnskap om den diagnostiske nøyaktigheten på HER-2-testing. I tillegg utredet de behovet for kompetanse og sentralisering av laboratorieenhetene.
I underkant av 3000 kvinner får brystkreft i Norge hvert år. Rundt 18-20 % av disse har en dårligere prognose fordi de uttrykker biomarkøren human epidermal reseptor (HER-2), som er assosiert med økt cellevekst. Trastuzumab (Herceptin) består av monoklonale antistoffer, som virker veksthemmende spesifikt via HER-2. Derfor er det utelukkende HER-2-positive pasienter som har nytte av behandling med trastuzumab, og som faktisk er berettiget til å få medikamentell behandling med dette antistoffet. Dessuten er det viktig å regulere bruken av trastuzumab siden legemiddelet ikke bare er meget kostbart, men også kan ha alvorlige kardiotoksiske bivirkninger.
Testingen av HER-2 kan utføres på forskjellige måter. Enten benyttes immunohistokjemi (IHC)-undersøkelse av HER-2-proteinet eller forskjellige in situ hybridiseringsmetoder (FISH/CISH/SISH) i kombinasjon (eller ikke) med IHC. IHC-undersøkelsen er standardisert for histologisk materiale (vevsbiopsier), mens FISH/CISH kan gjøres både på cytologisk (celler) og histologisk materiale. En tilleggsmåling som kan gjøres er å undersøke nivå av kromosom 17 centromer (CEP-17) der hvor HER-2-genet ligger.
Nasjonale retningslinjer for brystkreft anbefaler at HER-2-status undersøkes på alle invasive karsinomer, både primærtumorer og eventuelle metastaser. I Norge bruker man HER-2 IHC kit, hvor et resultat på IHC 3+ (på en skala fra 0 til 3) regnes som et sikkert overuttrykk av HER-2, altså sikkert positivt svar. IHC 0 eller IHC 1+ regnes som sikre negative svar, altså at pasienter med IHC 0 eller1+ ikke vil ha nytte av trastuzumab-behandling. Derimot er et IHC 2+ resultat usikkert, og her anbefales det en videre testing med in situ hybridiseringsmetodene FISH eller CISH, samt tilleggsmåling av CEP-17.
Hva sier resultatene fra den systematiske oversikten i AETMIS-rapporten?
Den systematiske oversikten baserer seg på 59 inkluderte studier publisert i perioden januar 2000 t.o.m. november 2007, med over 130 000 pasienter.
Nesten tre firedeler (73 %) av brystkreftpasientene testet negativt på IHC (0 eller 1+), og de fleste (97,4 %) av disse resultatene ble bekreftet med FISH (sanne negative). For pasienter som testet positivt på IHC (3+), ble kun 89,9 % bekreftet positive også med FISH. Det var derfor en uoverensstemmelse mellom IHC og FISH på 10,1 % (falske positive) for denne gruppen. Men denne uoverensstemmelsen var mindre om testingen foregikk på et sentrallaboratorium, eller på et såkalt referanse-laboratorium for denne spesielle testen. Ett referanse-laboratorium bør foreta minst 250 IHC-tester og 100 (ideelt 200) ISH-tester (FISH, CISH eller SISH) årlig, med ett begrenset spesialisert team av patologer som undersøker prøvene.
Den diagnostiske presisjonen av CISH var veldig god, men kun når CEP-17 ble sjekket i tillegg til HER-2. Uten CEP-17-undersøkelse ble sensitiviteten og spesifisiteten mindre enn 95 %. For tilfeller hvor IHC-resultatet var usikkert (2+), varierte CISH- resultatene mer og tilsvarer ikke helt resultatene fra FISH.
Kun to studier sammenlignet SISH og FISH, men kun i én studie korrigerte de for polysomi ved å sjekke CEP-17. Selv om presisjonen økte ved å teste for CEP-17, forble sensitiviteten lav (82 %) ved bruk av SISH sammenlignet med FISH.
Det er veldig godt samsvar for FISH-resultater mellom lokale og sentrale laboratorier. Men for IHC-testen er ikke dette samsvaret like bra. Studiene i oversikten rapporterer at mellom 18,4 og 36,4 % av prøvene som ble positive med IHC på et lokalt testlaboratorium, ble negative med IHC ved sentral- eller referanse-laboratorium. Tallene samsvarte noe bedre når det ble brukt samme antistoff i IHC-testen.
AETMIS konkluderer derfor som følge av den systematiske gjennomgangen at:
- En god strategi er å benytte IHC som innledende test for å sile ut pasienter som ikke vil ha nytte av trastuzumab-behandling, fordi IHC-metoden både er rask og rimeligst.
- Dersom pasienter får et IHC-resultat på 3+, samtidig som prøven er av god kvalitet og analysen utført av erfarne patologer, kan disse pasientene betraktes som HER-2- positive og bør være berettiget for trastuzumab-behandling.
- For prøver som gir uklart svar på IHC-testen, anbefales det å gjøre en FISH-undersøkelse, eller en CISH-undersøkelse inkludert en CEP-17-test.
- For prøvemateriale av dårlig kvalitet anbefales FISH som innledende test.
- Det foreligger for lite dokumentasjon til å eventuelt kunne anbefale to IHC-tester (benytte to antistoffer med forskjellig sensitivitet) for å øke den diagnostiske nøyaktigheten.
- For å øke den diagnostiske nøyaktigheten anbefales det i Canada at testene gjøres i referanse-laboratorier, da det i små laboratorier er observert for store variasjoner på testene.
Manglende dokumentasjon om nyere testmetoder
Rapporten identifiserte få studier som brukte SISH- eller PCR-baserte metoder til testing av HER-2, og kunne derfor ikke anbefale de kanadiske laboratoriene å bruke disse testmetodene.
Rapporten er gjennomført av Kunnskapssenterets søsterorganisasjon i Canada (Québec), Agence d’Evaluation des Technologies et des Modes d’Intervention en Santé (AETMIS), og er basert på en systematisk litteraturgjennomgang.
Les mer om rapporten Performance diagnostique des techniques de détermination du statut HER-2 dans le cancer du sein: http://www.aetmis.gouv.qc.ca/site/download.php?f=36aae470fbfdf82d956656b6d26053cb