Triklosanbelagte suturer til forebygging av infeksjoner i operasjonsområde: en fullstendig metodevurdering
Metodevurdering
|Publisert
Vi har oppsummert effekt og sikkerhet og vurdert helseøkonomiske konsekvenser ved bruk av triklosanbelagte sammenliknet med standard suturer for forebygging av infeksjoner i operasjonsområdet.
Hovedbudskap
Vi har oppsummert effekt og sikkerhet og vurdert helseøkonomiske konsekvenser ved bruk av triklosanbelagte sammenliknet med standard suturer for forebygging av infeksjoner i operasjonsområdet. Triklosan er et antimikrobielt middel som er knyttet til antibiotikaresistens og miljøforurensning. Vi har derfor også gjort vurderinger av triklosanbelagte suturers mulige påvirkning på antibiotikaresistens og miljøforurensning. Tilliten til resultatene vurderte vi med GRADE-verktøyet (høy, middels, lav eller svært lav tillit).
I metaanalyser av studier med lav og middels risiko for systematiske skjevheter fant vi at bruk av triklosanbelagte sammenliknet med standard suturer ga:
- ingen forskjell eller muligens en liten reduksjon i risiko for infeksjoner etter gastrointestinale / abdominale operasjoner (GRADE: lav).
- liten eller ingen forskjell etter kardiovaskulære operasjoner. (GRADE: lav).
- usikre resultater for ortopediske operasjoner – og både færre og flere infeksjoner kan forekomme. Konfidensintervallet var bredt. (GRADE: svært lav)
- ingen forskjell eller muligens en liten reduksjon i risiko for infeksjoner etter rene (ikke-infiserte) operasjoner. Kardiovaskulære og ortopediske operasjoner klassifiseres som rene. (GRADE: lav)
For subgruppeanalyser av overflatiske infeksjoner, studier med lav risiko for systematiske skjevheter og studier med deltakerantall over 1000, krysset konfidensintervallene linjen for ingen effektforskjell. Vi har middels tillit til effektestimatet for studiene med lav risiko for systematiske skjevheter og lav tillit til de øvrige. I disse analysene har vi ikke skilt mellom ulike operasjonstyper.
Subgruppeanalyser innen gastrointestinale og abdominale operasjoner av laparoskopisk kolonoperasjon, åpen kolonoperasjon og laparoskopisk fjerning av galleblære i den helseøkonomiske vurderingen, antydet at triklosanbelagte suturer både kan gi kostnadsbesparelser og merkostnader. Resultatene for alle de tre analysene viste en tendens til at bruk av triklosanbelagte suturer potensielt vil kunne gi mindre kostnadsbesparelser desto lavere infeksjonsinsidensen er.
Triklosan kan kobles til resistens mot antibiotika hos flere viktige sykdomsfremkallende bakterier samt i miljøbakterier, og kan føre til økt overføring av antibiotikaresistensgener mellom bakterier. Ett spørsmål blir om en eventuell fordel ved bruk av triklosan oppveier risiko for utvikling og spredning av antibiotikaresistens.
Mengdene av triklosan som forventes å slippe ut i miljøet etter bruk i suturer er lave. Selv om utslippet er uønsket, vil påvirkning på miljøet sannsynligvis være liten. Dersom bruken av triklosanbelagte suturer ansees hensiktsmessig, vil miljøhensyn sannsynligvis ikke være til hinder for bruk.
Dersom nye studier skal gjøres er det av fageksperter foreslått studier med et clusterrandiomisert design og registering av infeksjoner etter keisersnitt, galleoperasjoner og tykktarmskirurgi.
Sammendrag
Innledning
En av de vanligste komplikasjonene etter kirurgi er infeksjon i operasjonsområdet. For å forebygge infeksjoner har det blitt benyttet nedbrytbare suturer belagt med det antimikrobielle middelet triklosan. Et antimikrobielt middel hemmer veksten eller dreper mikroorganismer som bakterier, sopp og virus. Begrepet brukes også ofte om antibiotika. Triklosan kan imidlertid medføre miljøforurensninger, og er knyttet til antibiotikaresistens. På grunn av disse uønskede egenskapene har det blitt innført forbud innen mange områder. Klorheksidin er et annet antimikrobielt middel som også brukes for å forebygge infeksjoner, men er ikke i bruk på suturer i samme grad som triklosan. Stoffet er heller ikke satt på miljødirektoratets liste over miljøskadelige stoffer som oppfyller PBT-kriteriene (stoffer som er persistente [vedvarende], bioakkumulerende og toksiske). Fageksperter innen kirurgi, infeksjonsmedisin, antibiotikaresistens, transplantasjons-medisin, smittevern og miljøforurensning har deltatt i arbeidet med rapporten.
Hensikt
Problemstillingene vi ønsket å besvare var:
- Hva er effekt og sikkerhet av triklosanbelagte suturer sammenliknet med standard (uten triklosan) suturer ved forebygging av infeksjon i operasjonsområdet?
- Hvilke studier finnes om effekt og sikkerhet av klorheksidinbelagte suturer sammenliknet med standard suturer ved forebygging av infeksjon i operasjonsområde?
- Hva er de økonomiske konsekvensene ved bruk av triklosanbelagte suturer sammenliknet med standard suturer ved forebygging av infeksjoner i operasjonsområdet?
- Vurdere om bruk av triklosanbelagte suturer kan føre til resistensutvikling slik at effekten av klinisk viktige antimikrobielle midler reduseres.
- Vurdere om bruk av triklosanbelagte suturer kan påvirke miljøet.
Klinisk effekt og sikkerhet
Metode
Vi har brukt den nylig publiserte Supporting documentation – Committee papers to the Medical Technology Guidance «Plus Sutures for preventing surgical site infection» (2022) fra National Institute for Health and Care Excellence (NICE), heretter kalt NICE-rapporten, som utgangspunkt for søk og fremstilling av resultater. Vi vurderte NICE-rapporten til å ha høy metodisk kvalitet.
Vi oppdaterte søket fra NICE-rapporten og inkluderte relevante randomiserte kontroller-te studier ved bruk av maskinlæringsverktøyet EPPI-reviewer. Vi vurderte risiko for systematiske skjevheter i de inkluderte RCT-ene for problemstilling 1. De primære utfallene var insidens av infeksjoner i operasjonsområdet i ulike subgruppeanalyser. I tillegg så vi på insidens av sårruptur.
Ifølge fagekspertene er det lite sannsynlig at en eventuell effekt av triklosan ved én type inngrep kan ekstrapoleres til andre. Vi gjorde derfor (som i NICE-rapporten) subgrup-peanalyser av forekomst av infeksjoner inndelt etter operasjonsområder og for rene operasjoner. Operasjoner kan inndeles i ulike renhetsgrader avhengig av kontaminering (forurensning). Øvrige subgruppeanalyser var studier med lav, middels og høy risiko for systematiske skjevheter, med deltakerantall over 1000 og over 500, fra land med lik-nende antibiotikaresistensnivå som Norge, studier finansiert av firma og ikke-finansiert av firma, samt for studier som kun inkluderte barn. Vi beregnet relativ risiko (RR) med 95 % konfidensintervall (KI). Vi vurderte tilliten til dokumentasjonen, det vil si i hvilken grad vi har tillit til at effektestimatet ligger nær en sann underliggende effekt, med GRADE-verktøyet. Vurderingene graderes i høy, middels, lav eller svært lav tillit.
For problemstillingen 2 om klorheksidinbelagte suturer inkluderte vi studier med kontrollgruppe og satte opp resultatene fra artiklene i en tabell. Vi gjorde ingen kvalitetsvurdering av studiene eller analyser.
Resultater
Vi inkluderte 31 studier som sammenliknet triklosanbelagte med standard suturer for forebygging av infeksjoner i operasjonsområdet. Flere av studiene hadde deltakerantall over 1000, og én studie, Falcon-studien publisert i 2021, hadde over 5000 deltakere.
Rundt halvparten av studiene hadde høy risiko for systematiske skjevheter, og få deltakere. Vi har i metaanalysene kun inkludert studiene med lav og middels risiko for systematiske skjevheter når presisjonen (antall uønskede hendelser) ikke reduseres vesentlig. Dette anbefales av Cochrane når studier med ulike risiko for systematiske skjevheter gir ulikt resultat. Resultatene for alle studiene (n = 31) er gitt i vedlegg.
I metaanalysene av studiene der alle de ulike operasjonstypene inngikk (n = 17 studier), fant vi at RR = 0,87 (95 % KI: 0;76 til 0;99) til fordel for triklosanbelagte suturer. Når kun studier med lav risiko for systematiske skjevheter (n = 11) ble inkludert i analysen krysset imidlertid konfidensintervallet linjen for ingen effektforskjell (RR = 0,92 (95 % KI: 0,80 til 1,06, GRADE: middels). Ved analyse av studiene med henholdsvis middels (n = 6) og høy (n = 13) risiko for systematiske skjevheter var effektestimatene til fordel for triklosanbelagte suturer. Disse resultatene var usikre, og vi har svært lav tillit til effekt-estimatene (GRADE). For overflatiske infeksjoner fant vi RR = 0,95 (95 % KI: 0,75 til 1,19), GRADE: lav, mens for dype infeksjoner fant vi RR = 0,86 (95 % KI: 0,56 til 1,32) GRADE: svært lav. Kun fire studier inngikk i analysen av sårruptur. Resultatene var til fordel for triklosanbelagte suturer (RR = 0,79 [95 % KI 0,64 til 0,97], GRADE: middels).
For gastrointestinale / abdominale operasjoner fant vi at konfidensintervallet for effektestimatet inneholdt både en liten effekt til fordel for triklosan og ingen effektforskjell (RR = 0,90 [95 % KI: 0,77 til 1,06], GRADE: lav). Resultatet for ortopediske operasjoner var usikkert og både flere og færre infeksjoner kan forekomme (RR = 0,72 [95 % KI: 0,40 til 1,28], GRADE: svært lav). Etter kardiovaskulære operasjoner fant vi liten eller ingen forskjell i risiko for infeksjoner (RR 0,96 [95 % KI: 0,74 til 1,25], GRADE: lav). For analysen av rene operasjoner uavhengig av operasjonstype fant vi at konfidensintervallet for effektestimatet inneholdt både en liten effekt til fordel for triklosan og ingen effektforskjell (RR = 0,91 [95 % KI: 0,71 til 1,19], GRADE: lav). Analyser av operasjoner med andre renhetsgrader var ikke mulig å utføre siden det ofte forekom operasjoner med ulik renhetsgrad innen samme studie.
I subgruppeanalysene av studier der deltakerantallet var over 1000 krysset konfidensintervallet linjen for ingen effektforskjell (RR = 0,87 [95 % KI: 0,71 til 1,06], GRADE: lav). Det samme gjaldt for analysen av studier fra land med lavt og middels-lavt nivå av antibiotikaresistens (RR = 0,82 [0,95 % KI: 0,66 til 1,02], GRADE: lav). Dette resultatet var ikke vesentlig forskjellig fra studiene fra land med middels og middels-høyt pluss høyt resistensnivå. De få studiene som kun omhandlet barn, viste ingen fordel for hverken triklosanbelagte eller standard suturer. Konfidensintervallet var svært bredt og effektestimatet usikkert (RR = 0,74 [95 % KI: 0,15 til 3,71], GRADE: svært lav). Videre fant vi at resultatet var til fordel for triklosanbelagte suturer for studiene finansiert av firmaet Ethicon (RR = 0,81 [95 % KI: 0,67 til 0,98]), mens konfidensintervallet krysset linjen for ingen forskjell i effektforskjell for studiene som ikke var finansiert av firma (RR = 0,89 [0,75 til 1,07]).
Vi identifiserte fire studier som sammenliknet klorheksidinbelagte med standard suturer for forebygging av infeksjoner i operasjonsområdet. Tre studier var randomiserte og kontrollerte, og én var en ikke-randomisert prospektiv studie. Deltakerantall i hver studie varierte fra 30 til 150. Operasjonstypene var bløtvevskirurgi i én studie, urologisk operasjon i én og tann- og tannkjøttskirurgi i to studier. Det forekom kun noen få infeksjoner, og vi har dermed ingen relevante resultater.
Helseøkonomi
Metode
Vi utførte kostnadskonsekvensanalyser av triklosanbelagte suturer sammenlignet med standard suturer for forebygging av infeksjoner i operasjonsområdet. Vi laget en modell i form av et beslutningstre som inkluderer sannsynligheten for å utvikle en dyp eller overflatisk infeksjon, kostnadene forbundet med å behandle infeksjon, og den relative risikoen ved bruk av triklosanbelagte suturer versus standard suturer. Vi utførte en ana-lyse av alle operasjoner i Norge (omtrent 413 000 kirurgiske inngrep i 2021, basert på tall fra Helsedirektoratet) hvor vi brukte effektestimatet fra metaanalysen over alle studiene med ulike operasjonstyper (N = 17). Vi utførte også tre subgruppeanalyser på henholdsvis laparoskopisk kolonoperasjon, åpen kolonoperasjon og laparoskopisk fjerning av galleblære. Til disse analysene brukte vi effektestimatet fra metaanalysen på operasjonstypen gastrointestinale / abdominale operasjoner (N = 8).
Resultater
Analysen av alle operasjoner i Norge antydet at triklosanbelagte suturer muligens kan gi kostnadsbesparelser og færre infeksjoner. Det er knyttet stor usikkerhet til dette resultatet fordi det samlede effektestimatet fra de ulike operasjonstypene (N=17) ikke uten videre kan overføres til en analyse av alle operasjoner i Norge. Det kan koste omtrent 2300 kroner å behandle en overflatisk infeksjon og omtrent 65 000 kroner å behandle en dyp infeksjon. Subgruppeanalysene av de tre gastrointestinale og abdominale operasjonene antydet at triklosanbelagte suturer både kan gi kostnadsbesparelser og merkostnader, fordi både flere og færre infeksjoner kan forekomme. Imidlertid er den potensielle besparelsen større enn merkostnaden i alle de tre analysene. Resultatene er forbundet med stor usikkerhet. Resultatene for alle fire analysene viste en tendens til at bruk av triklosanbelagte suturer potensielt vil gi mindre kostnadsbesparelse desto lavere infeksjonsinsidensen er. Merkostnaden ved å bruke triklosanbelagte suturer er omtrent 10 kroner per sutur. Vanligvis brukes 1 til 3 suturer per operasjon.
Antibiotikaresistens
Metode
En prosjektmedarbeider, Kristin Hegstad, utformet kapittelet og utførte litteratursøket i PubMed med søkeordene a) triclosan, antibiotic og cross-resistance, b) triclosan, antibiotic og co-resistance, c) triclosan, antibiotic og horizontal gene transfer og d) triclosan, antibiotic og spread. Oversiktsartiklene som ble identifisert i disse søkene ble brukt som kilder for å finne originalartikler som ikke dukket opp i søkene. Hovedspørsmålet var om effekten av klinisk viktige antimikrobielle midler reduseres på grunn av resistensutvikling ved bruk av triklosanbelagte suturer. Underspørsmålene var:
- Er triklosanresistens koblet til resistens mot antibiotika? Beskrive eventuell kjent samtidig resistens mot triklosan og antibiotika hos patogene bakterier (sykdomsfremkallende bakterier) og miljøbakterier og forekomst av disse.
- Bidrar bruk av triklosan til økt horisontal genoverføring og dermed spredning av antibiotikaresistens? (Spredning av resistens ved horisontal genoverføring kan skje når bakterier får overført resistensgener fra andre bakterier som allerede er motstandsdyktige mot antimikrobielle midler).
- Hvilke konsentrasjoner av triklosan forventes lokalt i pasienten og er dette nok til å påvirke antibiotikaresistensutvikling?
Resultater
Triklosan kan kobles til resistens mot antibiotika hos flere viktige sykdomsfremkallende bakterier samt i miljøbakterier, og lave konsentrasjoner av triklosan kan føre til økt overføring av antibiotikaresistensgener mellom bakterier. Bruk av triklosan i suturer vil føre til liten triklosanøkning i miljøet sammenlignet med andre kilder til triklosan. Når det gjelder resistensutvikling lokalt i pasienten er det vist at enkelte bakteriearter tåler høye konsentrasjoner av triklosan samtidig som triklosan bidrar til utvikling av antibiotikaresistens. Dette er for eksempel beskrevet for P. aeruginosa og ciprofloksasin (et antibiotikum). Man bør derfor unngå samtidig bruk av ciprofloksasin og suturer med triklosan når P. aeruginosa-infeksjoner er assosiert med slike inngrep. Ett spørsmål blir om risikoen for antibiotikaresistensspredning ved bruk av triklosanbelagte suturer oppveies av eventuelle fordeler denne bruken kan ha.
Miljøforurensning
Metode
En prosjektmedarbeider, Marius Gudbrandsen, utformet dette kapittelet. Risikovurderinger fra EUs kjemikaliebyrå ble brukt som utgangspunkt med støttende litteratursøk på enkelttema, og dokumentasjonen ble gjennomgått for å finne opplysninger om hvorvidt bruk av triklosanbelagte suturer kunne påvirke miljøet. Spørsmålene knyttet til temaet var følgende:
- Hvilke mengder av triklosan kan ventes å slippe ut i miljøet dersom triklosanbelagte suturer tas i bruk?
- Kan disse mengdene bidra til risiko for uønskede virkninger i miljøet?
- Kan metabolitter av triklosan utgjøre en risiko?
Resultater
Mengdene av triklosan som kan forventes å slippe ut i miljøet som resultat av bruk i suturer er lave. Det er derfor ikke ventet at det vil være risiko for at denne bruken fører til en risiko for uønskede effekter i miljøet. Bruken vil likevel føre til en økning av utslippene, noe som er uønsket da stoffet står oppført på miljødirektoratets liste over miljøskadelige stoffer, og bruken skal reduseres. Dersom det konkluderes med at bruken av triklosanholdige suturer er et godt verktøy innen medisin kan det likevel vanskelig sies at miljøhensynene skal komme i veien for en slik bruk.
Diskusjon
Vi inkluderte kun studier med lav og middels risiko for systematiske skjevheter i metaanalysene våre. Selv om vurderinger av risiko for systematiske skjevheter evaluerer studiekvaliteten på en systematisk måte, er vurderingene fortsatt avhengige av subjektive bedømmelser. Alle studier som vi vurderte til å ha høy risiko for systematiske skjevheter var også vurdert til å ha høy risiko i NICE-rapporten. Videre, fagekspertene mente at man ikke uten videre kan ekstrapolere en eventuell effekt av triklosan ved én type inngrep til andre. Analysene som vi la mest vekt på, det vil si metaanalyse av infeksjonsrisiko etter hver av de ulike operasjonstyper og studier med lav og middels risiko for systematiske skjevheter, skiller seg derfor fra hovedanalysene i NICE-rapporten og en systematisk oversikt fra 2019. De vurderte det samlede effektestimatet for alle studier med ulike operasjonstyper og studiekvalitet. Vi kommer derfor frem til forskjellige hovedkonklusjoner på effekt av triklosan. En nylig publisert systematisk oversikt fra 2022, og samme forskergruppe som utførte Falcon-studien (NIHR), inkluderte kun studier med lav risiko for systematiske skjevheter. De fant at triklosanbelagte suturer ga liten eller ingen forskjell i risiko for infeksjoner sammenliknet med standard suturer og konkluderte med at globale og nasjonale veiledere bør revurderes og at anbefalinger om rutinemessig bruk bør fjernes.
De helseøkonomiske analysene for kolonkirurgi (åpen og laparoskopisk) og fjerning av galleblære er det knyttet usikkerhet til, da resultatet fra metaanalysen av gastrointestinale / abdominale operasjoner omfatter alle operasjoner innen området og ikke spesifikke operasjoner som galleblære og kolonoperasjoner. Det er knyttet stor usikkerhet til resultatet av analysen for alle operasjoner, fordi et samlet effektestimat fra ulike operasjonstyper ikke uten videre kan overføres til en analyse av «alle operasjoner». Dette fordi det er stor forskjell i infeksjonsrisiko knyttet til operasjonstypene og hvilket organ det opereres på.
Over halvparten av studiene i denne metodevurderingen vurderte vi til å ha høy risiko for systematiske skjevheter. Nye studier med en blanding av pasienter og operasjonstyper vil sannsynligvis ikke bidra til videre avklaringer av de vesentlige problemstillingene. Vi har gjort analyser av hver av de ulike operasjonstypene samt av alle studiene som omhandlet rene operasjoner. Studier og analyser av operasjoner med ulike renhetsgrader mangler imidlertid, og kan med fordel undersøkes videre. Fra fagekspertene er innspillet at konklusjonen i denne metodevurderingen er såpass usikker at det kan være relevant å utføre flere studier. Ett forslag er å utføre studier i Norge og andre land der det er gode registreringssystemer for infeksjoner i operasjonsområdet, for eksempel studier på keisersnitt, galleoperasjoner og tykktarmskirurgi. Med et cluster-randomisert design over for eksempel to år kan dette gjennomføres med tilstrekkelig antall pasienter og ikke minst gi mulighet for å analysere i henhold til renhetsgrader og operasjonstyper. Resultater fra slike cluster-randomiserte studier vil kunne støtte opp om og komplementere resultatene fra de øvrige randomiserte kontrollerte studiene.
Konklusjon
Fagekspertene som har deltatt i denne metodevurderingen har understreket at resultatene av analysene av effekten av triklosanbelagte suturer ikke kan ekstrapoleres fra en operasjonstype til en annen. Behovet var derfor å undersøke forskjell i infeksjonsrisiko ved bruk av triklonsanbelagte suturer og standard suturer i ulike operasjonstyper og ulike renhetsgrader av operasjonene separat.
Vi fant ingen forskjell, eller muligens en liten reduksjon, i risiko for infeksjoner i operasjonsområdet etter gastrointestinale / abdominale og etter rene operasjoner ved bruk av trikosanbelagte sammenliknet med standard suturer. Det er usikkert om den eventuelle reduksjonen er av klinisk betydning, særlig når infeksjonsforekomsten er lav i land som Norge. For de øvrige operasjonstypene fant vi liten eller ingen forskjell i risiko for infeksjoner mellom suturtypene, men resultatet var begrenset av lavt deltakerantall og er derfor usikkert. Dersom ytterligere studier skal gjøres er det foreslått å utføre studier med et cluster-randomisert design. Registering av infeksjoner etter keisersnitt, galleoperasjoner og tykktarmskirurgi kan være relevant. Sammenlikning av klorheksidinbelagte og standard suturer var lite undersøkt, og det var derfor ikke mulig å vurdere om klorheksidinbelagte suturer hadde noen påvirkning på infeksjonsforekomst sammenliknet med standard suturer. Merkostnaden ved å bruke triklosanbelagte suturer er svært lav, mens behandling av infeksjon i operasjonsområde er ressurskrevende. Om triklosansuturer kan gi kostnadsbesparelser vil i stor grad være påvirket av om triklosansuturer har en effekt på risiko for infeksjon. Det ser ut til å være en tendens til at triklosanbelagte suturer potensielt vil gi mindre kostnadsbesparelser desto lavere infeksjonsinsidensen er. Triklosan i suturer vil ha liten miljøpåvirkning, men er koblet til resistens mot antibiotika hos flere viktige sykdomsfremkallende bakterier samt i miljøbakterier, og kan føre til økt overføring av antibiotikaresistensgener mellom bakterier. Ett spørsmål blir om en eventuell fordel ved bruk av triklosan kan oppveie risikoen for utvikling og spredning av antibiotikaresistens.
