177Lu-PSMA-617 til behandling av metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft: en fullstendig metodevurdering
Metodevurdering
|Publisert
I denne metodevurderingen inkluderte vi tre randomiserte kontrollerte studier som sammenliknet effekten av 177Lu-PSMA-617, enten alene eller i kombinasjon med standard behandling, med docetaksel, kabazitaksel, eller standard behandling alene.
Hovedbudskap
I PDF-filen er priser sladdet av hensyn til konfidensialitet for produsent. I teksten under kommer sladdingen fram som X.
177Lu-PSMA-617 er en ny radioligandterapi som brukes for behandling av metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft (mCRPC). Legemidlet består av radionukliden lutetium-177 koblet til liganden PSMA-617 for spesifikk binding til prostata-spesifikt membranantigen (PSMA), som uttrykkes i prostatakreftceller.
I denne metodevurderingen inkluderte vi tre randomiserte kontrollerte studier som sammenliknet effekten av 177Lu-PSMA-617, enten alene eller i kombinasjon med standard behandling, med docetaksel, kabazitaksel, eller standard behandling alene. Hovedutfallsmålet var overlevelse, det vil si totaloverlevelse (OS), i tillegg til progresjonsfri overlevelse (PFS). Utfallsmål på sikkerhet var alvorlige uønskede hendelser (SAE) ≥grad 3. Resultatene er presentert som hasard ratio (HR) og relativ risiko (RR), sammen med en vurdering av vår tillit til resultatene (GRADE).
177Lu-PSMA-617 + standard behandling versus standard behandling alene
- OS: HR 0,62 (0,52 til 0,74) (GRADE: høy)
- PFS: HR 0,40 (0.31 til 0,51) (GRADE: høy)
- SAE ≥grad 3: RR 1,39 (1,14 til 1,69) (GRADE: moderat)
177Lu-PSMA-617 versus kabazitaksel
- PFS: HR 0,63 (0,46 til 0.86) (GRADE: lav)
- SAE ≥grad 3: RR 0,73 (0,18 to 1,04) (GRADE: veldig lav)
177Lu-PSMA-617 versus docetaksel
- PFS: HR 0,90 (0,46 to 1,77) (GRADE: veldig lav)
- SAE ≥grade 3: RR 0,60 (0,27 to 1,34) (GRADE: veldig lav)
Behandling med 177Lu-PSMA-617 i tillegg til standard behandling forlenget totaloverlevelse og progresjonsfri overlevelse med fire og fem måneder, sammenliknet med standard behandling alene, men gav høyere risiko for alvorlige uønskede hendelser ≥grade 3 blant pasienter tidligere behandlet med hormonterapi og taksan-basert kjemoterapi. Vi har høy og moderat tiltro til disse resultatene. 177Lu-PSMA-617 forlenget progresjonsfri overlevelse og reduserte risikoen for alvorlige uønskede hendelser ≥grad 3 mer enn kabazitaksel, blant pasienter tidligere behandlet med docetaksel. Vi har imidlertid lav og veldig lav tiltro til disse resultatene. Det virker ikke å være noen forskjell i progresjonsfri overlevelse ved sammenlikning av 177Lu-PSMA-617 og docetaksel i pasienter som ikke tidligere hadde vært behandlet med kjemoterapi. Vi har imidlertid veldig lav tiltro til disse resultatene. De vanligste uønskede hendelsene assosiert med 177Lu-PSMA-617 behandling var fatigue, tørr munn og tørre øyne, og smerte. Insidensen av mer alvorlige uønskede hendelser, som nefrotoksisitet, var lav.
Pasienters forventning til 177Lu-PSMA-617 er først og fremst som en ny livsforlengende behandling ved mCRPC. Implementering av 177Lu-PSMA-617 i Norge vil sannsynligvis påvirke den nåværende organiseringen og allokeringen av ressurser. Videre må implementering sikre at behandlingen foregår i tråd med norske lover og forskrifter om strålevern.
Vår helseøkonomisk vurdering viser at behandling med 177Lu-PSMA-617 er både mer effektiv og mer kostbar enn standard behandling alene, med en inkrementell kostnad-nyttebrøk (ICER) på NOK X per kvalitetsjusterte leveår (QALY). Absolutt prognosetap for aktuelle pasienter er beregnet til 11,67 QALYs.
Sammendrag
Innledning
Prostatakreft er den mest vanlige formen for kreft blant norske menn. I 10-20% av tilfellene vil kreften utvikle seg til metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft (mCRPC). Ettersom mCRPC er uhelbredelig, er behandlingsmulighetene begrenset til palliasjon: stråling og kjemoterapi benyttes for symptomlindring og livsforlengende behandling. Radioligandterapi (RLT) er i økende grad brukt i behandling av ulike krefttyper. RLT-behandling av mCRPC bruker radionukliden lutetium-177 bundet til en ligand for prostataspesifikt, membranantigen (PSMA). 177Lu-PSMA-617 fikk markedsføringstillatelse i USA og Europa i 2022. Produktet heter PluvictoTM (Novartis), og virkestoffnavnet er formelt lutetium (177Lu) vipivotide tetraxetan. PluvictoTM er indisert for pasienter med progressiv PSMA-positiv mCRPC som tidligere har vært behandlet med hormonterapi og taksanbasert kjemoterapi, og er ment som et tillegg til livsforlengende behandling.
Hensikt
Å utrede effekt og sikkerhet ved bruk av 177Lu-PSMA-617 til behandling av mCRPC, samt helseøkonomiske konsekvenser av å innføre behandlingen i Norge, i en fullstendig metodevurdering. Viktige aspekter knyttet til strålevernshensyn, organisatoriske implikasjoner og pasientperspektiver ved 177Lu-PSMA-617 behandling er også inkludert i arbeidet.
Effekt og sikkerhet
Metode
Vi identifiserte relevante publikasjoner fra randomiserte, kontrollerte studier (RCTer) gjennom et systematisk søk. Inklusjonskriteriene var menn over 18 år diagnostisert med mCRPC, som fikk behandling med radionukliden lutetium-177 koblet til den spesifikke liganden PSMA-617. Vi hadde ingen begrensninger med hensyn på mulige komparatorer (behandling i kontroll-arm). Det viktigste utfallsmålet for effekt var overlevelse, det vil si totaloverlevelse og progresjonsfri overlevelse, og utfallsmålet for sikkerhet var forekomst av alvorlige uønskede hendelser ≥grad 3. Vi vurderte risiko for systematiske skjevheter i alle inkluderte studier ved hjelp av Cochrane Risk of Bias tool. Vi vurderte også tillit til resultatene ved hjelp av GRADE-tilnærmingen (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation), som uttrykkes som høy, middels, lav, og svært lav, avhengig av hvor stor tillit vi har til effektestimatene. Resultatene presenteres hovedsakelig som hasard ratio (HR) og relativ risiko (RR) med 95 % konfidensintervall (KI).
Resultater
Vi inkluderte tre RCTer som sammenliknet effekten av 177Lu-PSMA-617, enten alene eller i kombinasjon med standard behandling2F[1], med ulike komparatorer; docetaksel (Satapathy 2021), kabazitaksel (TheraP: Hofman 2021), eller standard behandling3 (VISION: Sartor 2021). Populasjonsstørrelsen i studiene var henholdsvis 40 (Satapathy 2021), 200 (TheraP: Hofman 2021) og 831 deltakere (VISION: Sartor 2021). Studiene varierte også med hensyn på studiedeltakernes tidligere behandlinger, fra pasienter ubehandlet med kjemoterapi (Satapathy 2021), til tidligere behandling med docetaksel hvor kabazitaksel var neste mulige behandling (TheraP: Hofman 2021), til tidligere behandling med én godkjent antiandrogen behandling, og 1-2 taksan-baserte kjemoterapeutiske regimer (VISION: Sartor 2021). På grunn av det begrensede antallet studier, i tillegg til de overnevnte variasjonene mellom studiene, valgte vi ikke å gjennomføre en metaanalyse, og resultatene fra dem bør ikke sammenliknes direkte.
Behandling med 177Lu-PSMA-617 i kombinasjon med standard behandling3 forlenget totaloverlevelsen med fire måneder sammenliknet med standard behandling3 alene (median 15,3 måneder versus median 11,3 måneder), og resultatet var statistisk signifikant; HR 0,62 (0,52 til 0,74) (GRADE: høy tiltro). Behandling med 177Lu-PSMA-617 i kombinasjon med standard behandling3 forlenget progresjonsfri overlevelse med 5,5 måneder sammenliknet med standard behandling3 alene (median 8,7 måneder versus median 3,4 måneder), og resultatet var statistisk signifikant; HR 0,40 (0,31 til 0,51) (GRADE: høy). Sammenliknet med kabazitaksel, forlenget behandling med 177Lu-PSMA-617 totalt sett den progresjonsfrie overlevelsen, og resultatet var også statistisk signifikant; HR 0,63 (0,46 til 0,86) (GRADE lav tiltro). Denne forskjellen var imidlertid ikke synlig ved median progresjonsfri overlevelse på 5,1 måned i 177Lu-PSMA-617-gruppen versus 5,1 måned i kabazitaxel-gruppen.3F[2] Sammenliknet med docetaksel hadde behandling med 177Lu-PSMA-617 liten eller ingen effekt på progresjonsfri overlevelse,; HR 0,90 (0,46 til 1,77) (GRADE: veldig lav tiltro).
Behandling med 177Lu-PSMA-617 i kombinasjon med standard behandling økte risikoen for alvorlige uønskede hendelser ≥grad 3 sammenliknet med standard behandling alene, og resultatet var statistisk signifikant; RR 1,39 (1,14 til 1,69) (GRADE: moderat tiltro). Sammenliknet med kabazitaksel, reduserte behandling med 177Lu-PSMA-617 risiko for alvorlige uønskede hendelser ≥grad 3, men resultatet var ikke statistisk signifikant; RR 0,73 (0,18 to 1,04) (GRADE: veldig lav tiltro). Sammenliknet med docetaksel, reduserte behandling med 177Lu-PSMA-617 risiko for alvorlige uønskede hendelser ≥grad 3, men resultatet var ikke statistisk signifikant; RR 0,60 (0,27 to 1,34) (GRADE: veldig lav tiltro).
Helseøkonomi
Metode
I den helseøkonomiske evalueringen utførte vi en kostnad-nytteanalyse (CUA) for 177Lu-PSMA-617 i kombinasjon med standard behandling, sammenliknet med standard behandling alene som behandlingsalternativer for pasienter med mCRPC. Vi utviklet og brukte en overlevelsesanalyse (partitioned survival analysis) i TreeAge Pro Healthcare® 2023. Input-data for effekt i modellen var basert på overlevelsesdata fra VISION studien (Sartor 2021). Kostnad-effekt-brøker (incremental-cost-effectiveness-ratios, ICERs) ble estimert ut fra et modifisert norsk helsetjenesteperspektiv, hvor alle inkluderte relevante kostnader uttrykkes i 2023 norske kroner (NOK) og helseutfall i kvalitetsjusterte leveår (QALYs). Vi brukte en diskonteringsfaktor på 4% for både kostnader og helsegevinster. Både probabilistisk sensitivitetsanalyse (PSA) og en rekke enveis sensitivitets- og scenarioanalyser ble gjennomført for å håndtere usikkerheten i modellparametere. Vi estimerte absolutt prognosetap for pasienter med mCRPC i tråd med stortingsmelding om prioriteringskriterier (Meld. St. 34 2015-2016). I tillegg beregnet vi budsjettkonsekvens for implementering av 177Lu-PSMA-617 i kombinasjon med standard behandling som behandlingsalternativ for pasienter med mCRPC i Norge.
Resultater
Resultatene fra kostnad-nytteanalysen i hovedanalysen viser at behandling av pasienter med mCRPC med 177Lu-PSMA-617 i kombinasjon med standard behandling er forbundet med høyere QALY-gevinst (inkrementelle QALYs: 0,44), og høyere kostnader (inkrementell kostnad: NOK X) sammenliknet med standard behandling alene. Som et resultat blir den inkrementelle kostnadseffektivitetsratioen (ICER) lik X NOK/QALY. Disse resultatene er mest sensitive for endringer i estimater for overlevelsesfunksjoner og pris på behandling med 177Lu-PSMA-617. Kalkulert absolutt prognosetap for pasienter med mCRPC er lik 11,67 QALYs.
Resultatene av budsjettkonsekvensanalysen viser at de inkrementelle årlige totale kostnadene knyttet til introduksjon av 177Lu-PSMA-617 i kombinasjon med standard behandling for pasienter med mCRPC kan nå NOK X i løpet av fem år.
Strålevern og strålingsrelatert lovverk
Implementering av 177Lu-PSMA-617 som standard behandling i Norge er forbundet med aspekter relatert til strålevern. Kravene i strålevernregelverket må implementeres for å redusere risikoen for uønsket eksponering av ansatte, allmenheten og miljø. Strålevernsaspekter vil også føre med seg organisatoriske og helseøkonomiske konsekvenser. Implementering av 177Lu-PSMA-617 er forbundet med en økning i antall pasienter som blir behandlet med radiofarmaka. Dette vil blant annet skape utfordringer knyttet til avfallshåndtering, romkapasitet, dosimetri og personalressurser. Behandling med 177Lu-PSMA-617 kan føre til noe stråletoksisitet for risikoorganer. Risikoen for seneffekter, som stråleindusert kreft, er derimot neglisjerbar for denne pasientgruppen, på grunn av kort forventet levetid.
Organisatoriske aspekter
177Lu-PSMA er et etterlengtet tillegg til eksisterende behandling for mCRPC i Norge. Med en estimert populasjon på 400-500 nye mCRPC pasienter per år, vil gjennomsnittlig 4,46 behandlinger med 177Lu-PSMA-617per pasient per år, føre til cirka 2200 behandlinger totalt per år. Helsetjenesten må dermed ha tilstrekkelig kapasitet for denne pasientbelastningen med tanke på selve behandlingen, men også behandlingsrelaterte målinger, inkludert billedtagning, hematologi og strålevern. Nødvendige ressurser vil også inkludere personell, utstyr og fasiliteter i tråd med krav til strålevern. Ressursbehovet vil avhenge av om 177Lu-PSMA-617 behandlingen skal tilbys sentralisert (ved universitetssykehus) eller desentralisert (ved universitetssykehus i tillegg til lokalsykehus). Ekspertrepresentanter har tatt til orde for at behandlingen skal gis poliklinisk. Dersom 177Lu-PSMA-617 behandlingen skal implementeres i Norge, bør eksperter konsulteres for videre å vurdere organisatoriske aspekter ved innføring.
Pasientperspektiver
Pasientgruppen som er aktuell for 177Lu-PSMA-617 behandling er menn med relativt stor spredning i alder, i ulike livssituasjoner, med mangfoldig bakgrunn, og med ulike preferanser for hvordan de ønsker at livet skal være. Deres forventninger knyttet til 177Lu-PSMA-617 behandlingen kan være ulike. Samlet sett er det høye forventninger til 177Lu-PSMA-617 som et nytt tilbud om livsforlengende behandling for mCRPC når annen behandling ikke har virket. Pasientene forventer også at den foreslåtte behandlingen vil redusere metastaser, og dermed lindre smerte og redusere bruken av smertestillende medisiner. Ved å redusere symptombyrden og behovet for smertestillende medikamenter, kan den foreslåtte behandlingen ha en positiv innvirkning på pasientenes livskvalitet og funksjon og også bidra til mindre bruk av kommunale tjenester.
Diskusjon
Arbeidet i denne metodevurderingen er gjennomført på systematisk vis og i henhold til prosjektplanen. Det begrenses likevel av vi kun har inkludert tre RCTer: VISION (Sartor 2021), TheraP (Hofman 2021) og Satapathy 2021, og VISION studien var den eneste som rapporterte data på totaloverlevelse. Vi er klar over at det finnes data på totaloverlevelse fra TheraP studien, men ettersom disse ble publisert i et konferansesammendrag valgte vi å ekskludere det fra denne metodevurderingen. Studiepopulasjonene i hver av de inkluderte studiene varierer på flere ulike måter. For det første, ulike inklusjonskriterier gjør at studiene har inkludert populasjoner som er i ulike stadium i behandlingen. For det andre, ble studiene gjennomført i ulike land, og studiepopulasjonene varierer dermed i etnisitet og rase, som igjen er vist å kunne være en bidragende faktor med hensyn på morbiditet og mortalitet ved prostatakreft. På grunn av dette vil resultatene fra studier med hovedsakelig kaukasisk studiepopulasjon (VISION og TheraP) være mest relevante i en norsk setting. For det tredje, varierte styrkeberegningen for de tre inkluderte studiene i henhold til deres hovedutfallsmål, hvor VISION studien var den eneste med tilstrekkelig statistisk styrke for å kunne rapportere på totaloverlevelse. Selv om behandling med 177Lu-PSMA-617 har vist å gi økt risiko for alvorlige uønskede hendelser grad ≥ 3, er de vanligste uønskede hendelsene stort sett av mild karakter. Langtidseffekter som strålingsindusert malignitet har sannsynligvis liten relevans ettersom pasientpopulasjonen har lav forventet levetid.
Til tross for at cabazitaxel anses som det mest relevante behandlingsalternativet for pasienter med mCRPC i norsk klinisk praksis, valgte vi å basere vår kostnadseffektivitetsanalyse på VISION studien på grunn av manglende tilgjengelighet av data av god kvalitet som direkte sammenligner 177Lu-PSMA-617 med cabazitaxel. Dette var den eneste studien ansett som høy kvalitet for utfall som la grunn til modellen vår, med data tilgjengelig for både total- og progresjonsfri overlevelse. Betalingsviljen for QALYs er ikke offisielt definert i Norge, vi avsto derfor fra å konkludere om kostnadseffektivitet, samt fra å utføre en netto nytteanalyse.
I beslutningsprosessen bør avsnittene om klinisk effekt og helseøkonomi vurderes samlet for å vurdere behandlingen i forhold til de tre prioriteringskriteriene (nytte, ressursbruk og alvorlighetsgrad) som gjelder i det norske helsevesenet. Den kliniske effekten og sikkerheten gir den nødvendige informasjonen for å fastslå klinisk nytte av behandlingen i form av gevinster i total- og progresjonsfri overlevelse, og sikkerhetsprofil. Den helseøkonomiske evalueringen kombinerer denne informasjonen med ressursbruk i en modell, for å fastslå kostander i forhold til helsegevinster (målt som QALYs) samt alvorlighetsgrad, målt i absolutt prognosetap.
Konklusjon
Behandling med 177Lu-PSMA-617 i kombinasjon med standard behandling forlenger totaloverlevelse og progresjonsfri overlevelse mer enn standard behandling alene hos pasienter med mCRPC, men gir høyere risiko for alvorlige uønskede hendelser ≥grade 3. 177Lu-PSMA-617 behandling er vist å ha stort sett milde uønskede hendelser, og selv om behandlingen kan føre til noe stråletoksisitet for risikoorganer, er risikoen for seneffekter som stråleindusert kreft neglisjerbar på grunn av kort forventet levetid for denne pasientgruppen. Pasienters forventning til 177Lu-PSMA-617 behandling er først og fremst som en ny livsforlengende behandling ved mCRPC. I den helseøkonomiske analysen antok vi at 177Lu-PSMA-617 vil utføres poliklinisk. Kostnad-nytteanalysen indikerer at 177Lu-PSMA-617 er mer effektiv, men også dyrere enn standard behandling alene. Implementering av 177Lu-PSMA-617 behandling i Norge vil trolig påvirke nåværende organisering og allokering av ressurser, og bør utforskes ytterligere i en egen prosess.
[1] I standard behandling i VISION studien var det ikke tillatt brukt cytotoksisk kjemoterapeutikum (f.eks. taksaner), systemiske radioisotoper (f.eks. radium-223), immunterapi, eller legemidler som var under utredning ved starten av studien (f.eks. olaparib).
[2] Progresjonsfri overlevelse ved 12 måneder var 12% i 177Lu-PSMA-617-gruppen og 3% i kabazitaxel-gruppen (TheraP: Hofman 2021).
