Dødelighet ved forskrivning av benzodiazepiner til personer i legemiddelassistert rehabilitering (LAR). Systematisk oversikt

Innledning

Mange personer med opioidavhengighet som begynner i LAR (legemiddel assistert rehabilitering) er også avhengige av benzodiazepiner. Benzodiazepiner utgjør to grupper legemidler: angstdempende midler og sovemidler. Bruk av benzodiazepiner kan svekke den stabiliserende effekten av LAR, og gjøre det vanskelig å oppnå ønsket behandlings- utvikling. I tillegg er bruk av benzodiazepiner ved samtidig bruk av opioider assosiert med økt risiko for overdoser. Undersøkelser viser at benzodiazepiner likevel forskrives hyppig til personer i LAR. Dette kan skyldes at avvenning fra benzodiazepiner er utfordrende og at mange personer med opioidavhengighet sliter med angst og søvnproblemer og trenger behandling for dette.

Det mangler oppsummert forskning om effektene på dødelighet av forskrevne benzo- diazepiner blant personer i LAR. Folkehelseinstituttet (FHI), fikk i mai 2021 i oppdrag av Helsedirektoratet å utføre en systematisk kunnskapsoppsummering om forskrivning av benzodiazepiner til personer i LAR, og effekt på dødelighet. Formålet med oppsummeringen er at den skal inngå i kunnskapsgrunnlaget for en anbefaling om håndtering av benzodiazepinavhengighet blant personer i LAR i revidert nasjonal faglig retningslinje for behandling ved opioidavhengighet.

Hensikt

Formålet med denne systematiske oversikten var å undersøke effekten på dødelighet av forskrivning av benzodiazepiner hos personer i LAR.

Metode

Vi gjennomførte systematiske litteratursøk i juni 2021. Vi vurderte referansenes titler og sammendrag med hensyn til inklusjonskriteriene for så å sammenligne og komme til enighet om hvilke studier som var relevante. Referanser som ble vurdert som relevante ble innhentet i fulltekst og vi gjorde en endelig vurdering av hvilke studier som skulle inkluderes. Vi vurderte risiko for systematiske skjevheter i de inkluderte studiene. Vi hentet ut forhåndsbestemte data fra studiene, og slo sammen effektestimatene i metaanalyser der det var mulig.

Vi vurderte også tilliten til resultatene ved hjelp av GRADE-tilnærmingen (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation).

Resultater

Vi inkluderte seks studier (fordelt på åtte publikasjoner), publisert mellom 2009 og 2019. Fem av studiene var retrospektive registerbaserte kohortstudier, og en var en registerbasert kasus-kontrollstudie. Studiene ble gjennomført i England, Skottland, Sverige, Canada og USA og hadde til sammen 84452 deltagere. Resultatene og vår tillit til resultatene oppsummeres i tabellen nedenfor.

*Studiene hadde ulik observasjonstid; **Forventet risiko i tiltaksgruppen (med 95% konfidensintervall) er basert på forventet risiko i sammenligningsgruppen og den relative effekten av intervensjonen (95% KI) basert på gjennomsnitt fra studiene ***Denne studien oppga ikke hasard ratio, og kunne ikke inkluderes i metaanalyse for dette utfallet. Vi har beregnet en ujustert rate ratio og 95 % KI basert på antall døde og observasjonstid pr. gruppe som var oppgitt i studien. KI: Konfidensintervall; LAR: Legemiddelassistert rehabilitering; HR: Hasard ratio; OR: Odds ratio; RR; Rate ratio 

 Forklaringer 

1. Ulikheter mellom gruppene eller manglende informasjon om gruppene var sammenliknbare mht. viktige bakgrunnsfaktorer samt uklarhet eller manglende hensyn til kjente, mulige forvekslingsfaktor  
2. Studiene fant sted i land med usikker overførbarhet til norske forhold 
3. Manglende samsvari resultater på tvers av enkeltstudier 
4. d. Bredt konfidensintervall 

Diskusjon

De samlede resultatene fra studiene antydet at forskrivning av benzodiazepiner var forbundet med høyere dødelighet målt i LAR og i hele observasjonsperioden. For overdose relaterte dødsfall målt i hele observasjonsperioden inkluderte konfidensintervallet imidlertid både positive og negative effekter. Vi har svært lav tillit til resultatene og det er usikkert om forskrivning av benzodiazepiner har effekt på dødelighet hos personer i LAR.

Denne systematiske oversikten er basert på et grundig og systematisk litteratursøk ved hjelp av en eksplisitt søkestrategi. Vi har også forhørt oss med fageksperter om de har kjennskap til relevante studier. Vi kan likevel ha gått glipp av studier der LAR medikamenter, benzodiazepiner og dødelighet ikke er nevnt i tittel eller sammendrag, men vi anser det som sannsynlig at vi har identifisert det som finnes av aktuelle studier.

De seks studiene vi inkluderte hadde metodiske begrensninger og halvparten ble vurdert til å ha høy risiko for systematiske skjevheter. I tillegg var det manglende samsvar i resultater på tvers av enkeltstudier og upresise resultater. Det er også usikkert hvor sammenliknbar norsk LAR er med LAR i andre land, særlig når det gjelder hvor tett oppfølging pasientene får både når det gjelder rusrelaterte spørsmål og andre helse- og sosiale problemer. Studiene fant sted i henholdsvis Sverige, Skottland, Canada, England og USA og ulik struktur og innhold i de ulike LAR-programmene kan spille inn på resultatene. Risiko for død vil kunne variere mellom LAR-programmer avhengig av kjennetegn ved populasjonen og hvordan de ulike LAR-programmet er organisert. Vi har derfor svært lav tillit til effektestimatene i denne oversikten.

Alle studiene vi identifiserte var retrospektive observasjonsstudier, og det mangler randomiserte studier på området. Kun én av de inkluderte studiene handlet om forskrivning av benzodiazepiner som vedlikeholdsbehandling av benzodiazepinavhengighet, mens de øvrige ikke spesifiserte avhengighetsstatus.

Konklusjon

Det er usikkert om forskrivning av benzodiazepiner har effekt på dødelighet blant personer i LAR, uansett dødsårsak, da det forskningsbaserte kunnskapsgrunnlaget er for mangelfullt til å kunne vurdere effekten.