EXOGEN™ ved behandling av non-union frakturer. En hurtigmetodevurdering
Metodevurdering
|Publisert
Dette er en metodevurdering av teknologien EXOGEN™ for behandling av non-union brudd. Gjennom metodevurderingen er det ikke blitt identifisert studier som direkte sammenlikner EXOGEN™ med andre behandlingsalternativer, i første rekke kirurgi, eller sham.
Hovedbudskap
Den foreliggende rapport gir en metodevurdering av teknologien EXOGEN™ for behandling av non-union brudd. Gjennom metodevurderingen er det ikke blitt identifisert studier som direkte sammenlikner EXOGEN™ med andre behandlingsalternativer, i første rekke kirurgi, eller sham. Det er m.a.o. ikke tilgjengelig relevant evidens for å kunne vurdere den kliniske effekten av denne teknologien sammenliknet med andre alternativer, noe som videre influerer på grunnlaget for en helseøkonomisk vurdering.
Dersom en skal kunne vurdere den kliniske effekten av denne teknologien sammenliknet med alternativer, er det behov for bedre dokumentasjon, fortrinnsvis gjennom en randomisert klinisk studie som sammenlikner EXOGEN™ med relevant alternativ.
Sammendrag
Bakgrunn
De fleste brudd tilheler i løpet av en viss periode. Likevel er det mellom 5 % og 10 % av alle brudd som går videre til en forsinket tilheling (ingen radiologisk evidens på tilheling etter omkring tre måneder) eller nonunion-tilstand (svikt i tilheling etter ni måneder). Dagens behandlingstilbud i Norge for nonunion-brudd er kirurgisk behandling.
EXOGEN™ er et medisinsk utstyr i klasse IIa. Apparatet er CE-merket og er godkjent av Food and Drug Administration (FDA) for Premarket Approval Application (PMA). Utstyret er også godkjent i UK (NICE), Australia, Canada, Japan og USA.
EXOGEN™ bruker lavintensitet pulset ultralyd (LIPUS) for å få et brudd til å gro. Apparatet kan lett tas med fra ett sted til et annet, og pasienten kan selv håndtere utstyret 20 minutter per dag.
En nylig systematisk oversikt over randomiserte studier på tilheling av brudd, har konkludert med at LIPUS ikke forbedrer utfall som er viktige for pasientene og sannsynligvis ikke har noen effekt på radiografisk tilheling av brudd. Denne konklusjonen baserer seg på evidens med moderat til høy kvalitet fra studier av pasienter med friske brudd. Anvendbarhet av LIPUS ved andre typer brudd, slik som non-union brudd, er åpen for vurdering.
Problemstilling
Denne hurtigmetodevurderingen ble bestilt av Bestillerforum RHF i Nye metoder (ID2015_014). Målet med denne rapporten er å vurdere klinisk effekt og sikkerhet, samt kostnadseffektivitet av EXOGEN™ sammenlignet med kirurgisk behandling av pasienter med non-union-brudd.
Vurdering av dokumentasjon
Dokumentasjon for effekt og sikkerhet
Bioventus leverte inn dokumentasjon på effektivitet og sikkerhet basert på litteratur identifisert ved å søke i PubMed databasen. Deres søk var begrenset fra 1.januar 1992 til 31. oktober 2015. Artikler i fulltekst som var skrevet på engelsk ble vurdert for inkludering. Folkehelseinstituttet søkte systematisk etter litteratur relatert til EXOGEN™ i databaser som Embase, MEDLINE, Cochrane Library og WHO ICTRP, i tillegg til PubMed. To av de 12 studiene som var presentert i dokumentasjonspakken er ekskludert fra denne hurtigmetodevurderingen, siden disse to studiene ikke inkluderte rett populasjonsgruppe. Fra de ti inkluderte publikasjonene har vi gjennomgått endepunktene: tilhelingsrate, tilhelingstid og behandlingssvikt relatert til begge behandlingsmetoder, samt bivirkninger som infeksjonsrate relatert til kirurgisk behandling.
Etter forslag fra firmaet og vår kliniske ekspert presenterte vi også en propensity-matchet studie med fokus på forsinket tilheling av brudd, fire systematiske oversikter som fokuserte på ulike bruddsteder og forskjellige bruddtyper, og en artikkel som inneholdt flere kasuistikk-serier.
I denne rapporten presenterer vi de samme endepunktene knyttet til kirurgisk behandling som de vi fant i dokumentasjonspakken. Hele søket er gjort i PubMed. Dokumentasjonspakken presenterte 19 ulike studier som omfattet kirurgisk behandling av pasienter med non-union-brudd.
Vi vurderte kvaliteten på dokumentasjonen for EXOGEN™ behandling ved bruk av tilnærmingen til The Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) og ved å evaluere den innsendte beskrivelsen av studier om kirurgisk behandling.
Helseøkonomisk dokumentasjon
Vi presenterte den innsendte kostnadseffektvitetsanalysen der EXOGEN™ er sammenlignet med standard kirugisk behandling. Kostnadseffektivitetsmodellen ble presentert og gjennomført ved bruk dataprogrammet Microsoft Excel. Modellen var basert på en Markov-tilnærming der sponsor beregnet kostnadseffektiviteten av den nye intervensjonen sammenlignet med standard behandlingsstrategi over et ett-årsperspektiv med månedlige sykluser. Modellen inneholdt fire helsetilstander: ikke tilheling (non-union-brudd), tilhelet brudd, lett infeksjon og dyp infeksjon (osteomyelitt). Pasienter i EXOGEN™-armen hadde EXOGEN™ som baseline-behandling, mens pasienter i kirurgi-armen hadde kirurgi som baseline-behandling. I begge armene forventes det utført kirurgisk inngrep om ikke bruddet er tilhelet i løpet av seks måneder. Etter et kirurgisk inngrep er pasienten utsatt for en risiko for infeksjon.
I tillegg til å presentere resultater fra dokumentasjonspakken har vi vurdert den innsendte dokumentasjonen. Kommentarer under hvert avsnitt gjenspeiler vår vurdering.
Resultat
Kvaliteten av dokumentasjonen
Verken Bioventus eller FHI har funnet studier av høy kvalitet. Vi har derfor svært liten tillit til resultatene, og vi kan ikke si noe sikkert om den kliniske effekten av EXOGEN™ sammenlignet med kirurgi, sham eller naturlig forløp. Vi kan derfor heller ikke si noe sikkert om kostnadseffektivitet av EXOGEN™sammenlignet med kirurgi, sham eller naturlig forløp. Vi gjengir her resultatene basert på dokumentasjonspakken fra Bioventus, og våre egne søk og vurderinger.
Effekt og sikkerhetsresultater
Tilhelingsrate og tilhelingstid:
På bakgrunn av firmaets litteratursøk var det estimert en tilhelingsrate på 86 % i dokumentasjonspakken. Gjennomsnittlig tilhelingstid etter behandling med EXOGEN™ ble vurdert på grunnlag av de samme studiene, og ble antatt å være cirka seks måneder da tilhelingsraten var 86 %.
Bioventus vurderte på bakgrunn av inkluderte studier at gjennomsnittlig tilhelingsrate og tilhelingstid for kirurgisk behandling var lik som ved EXOGEN™ behandling. Tilhelingsraten varierte mellom 74 % og 100 % ved seks måneder.
Uønskede hendelser: Bioventus understreker at det ikke finnes noen uønskede hendelser knyttet til behandling med EXOGEN™. De enkelte studiene har derimot rapportert komplikasjoner knyttet til kirurgi. Komplikasjonene er blant annet dyp venetrombose, dype og overfladiske infeksjoner (1.2 % infeksjonsrate), hematom og dårlig bevegelsesutslag. I følge Bioventus vil EXOGEN™ føre til redusert eksponering for røntgenstråling. Vår kliniske ekspert mente at det er nødvendig med røntgenbilder i begge behandlingsalternativene.
Behandlingssvikt: Bioventus antar basert på tilgjengelig svak dokumentasjon at begge behandlinger gir samme tilhelingsrate på 86 % ved samme tilhelingstid på seks måneder. Dette betyr at 14 % av pasientene i begge behandlingsalternativer ikke vil oppnå tilheling av brudd i løpet av seks måneder. I begge alternativer er ytterlig kirurgi nødvendig om bruddet ikke tilheler.
Basert på begrenset dokumentasjon og mangel på studier med kontrollgruppe, inkludert randomiserte kontrollerte studier som sammenlikner EXOGEN™ behandling og kirurgisk behandling, antar Bioventus at effekten vil være omtrent den samme i begge behandlingsstrategier.
Helseøkonomiske resultater
Den innsendte modellen tyder på at EXOGEN™ er dominant for pasienter med non-union-brudd, det vil si at basert på firmaets kalkulasjoner er EXOGEN™ både kostnadsbesparende og mer effektiv enn kirurgisk behandling. Ved bruk av denne modellen fant vi at størrelsen på de estimerte kostnadsbesparelsene avtar dersom kirugisk behandling er mer effektiv enn behandling med EXOGEN™.
Bioventus beregnet potensielle kostnadsbesparelser ved å introdusere EXOGEN™ i Norge. Firmaet anslår at den totale kostnadsbesparelsene for år tre vil være om lag 2,684,753 NOK. Vi la merke til at den innsendte budsjettkonsekvensanalysen ikke tok de totale pasientkostnadene med i betraktning. Ved kun å analysere enheteskostnaden knyttet til EXOGEN™ og prosedyrekostnaden knyttet til en kirurgisk behandling vil ikke infeksjonskostnadene for de fortsatt syke pasientene utover seks måneder bli inkludert med i analysen.
Diskusjon
Effekt og sikkerhet
Bioventus har sendt inn dokumentasjon basert på sitt litteratursøk og en presentasjon av de ulike observasjonsstudiene. Imidlertid identifiserte verken Bioventus eller FHI noen studier som direkte sammenligner EXOGEN™ med andre behandlingsalternativer, eller med sham eller naturlig forløp. Dette betyr at ingen av de inkluderte studiene oppfylte våre krav til PICO. Dokumentasjonspakken inneholdt heller ingen kritisk vurdering av kvaliteten på evidensen for de spesifikke endepunktene (GRADE).
Det er rapportert data for effekt og sikkerhet opp til henholdsvis seks og tolv måneder. Disse tidsperiodene er begge relativt korte. All tilgjengelig evidens knyttet til EXOGEN™ var basert på ti observasjonsstudier, og evidensen knyttet til kirurgisk behandling var basert på 18 observasjonsstudier og en RCT som sammenlignet kirurgi med sjokkbølgebehandling. Dette er hovedgrunnen til at vi har vurdert vår tillit til dokumentasjonen for de spesifikke endepunktene til å være svært lav. Den foreliggende dokumentasjon gir ikke grunnlag for å kunne vurdere den eventuelle effekt EXOGENTM har eller ikke har på tilheling av non-union brudd sammenlignet med kirurgi, sham eller naturlig forløp.
Det finnes ingen god eller allment akseptert definisjon av tilheling. I følge klinisk ekspert er det sannsynligvis nødvendig å komme frem til forskjellige kriterier for forskjellige brudd eller grupper av brudd. Det er også nødvendig å bruke pasientens kliniske tilstand som en del av vurderingen, og ikke bare røntgenkriterier. Flere av studiene det refereres til har tilheling på røntgen som eneste endepunkt. De vanlige tidskriteriene som brukes er arbitrære og passer i beste fall bare noen typer brudd, ifølge klinisk ekspert.
Helseøkonomi
Bioventus utførte en økonomisk evaluering basert på en enkel modell som inkluderte fire helsetilstander. Vi tror ikke at den helseøkonomiske modellen fanger opp de relevante utfallene for den definerte populasjonen og intervensjonen, i og med at den innsendte modellen ikke tar hensyn til at pasienter som får kirurgisk behandling i EXOGEN-armen også kan få infeksjoner.
Vi vurderte noen usikre aspekter av dokumentasjonspakken. Den innsendte, antatte tilhelingsraten på 86 % for pasienter med non-union brudd i EXOGEN™-armen er basert på svak evidens. Folkehelseinstituttet synes derfor det er for usikkert å benytte seg av denne antakelsen. Det er også usikkerhet knyttet tid modellens tidshorisont som kun går over ett år. Vi er ikke sikre på at denne tidshorisonten er tilstrekkelig for å fange opp alle forskjeller i kostnader og helseutfall.
Konklusjon
Effekt og sikkerhet
Studier som bruker pasienthistorie som kontroll (der pasienter med non-union brudd har blitt behandlet ved kirurgisk operasjon) kan tyde på at EXOGEN™ kan fremkalle en tilheling i brudd med ulik brudd-alder. Tilsvarende viser data fra studier som omfatter kirurgisk behandling at kirurgi induserer tilheling av non-union- brudd. I og med at intervensjonene ikke er sammenlignet med hverandre i samme studie, med samme type pasienter, er det ikke mulig å sammenligne de med hverandre. Heterogenitet i studiene for hver av intervensjonene gjør at det ikke er hensiktsmessig å slå sammen data for å få mer presise estimater av effekt og sikkerhet. På denne bakgrunn er det ikke grunnlag for å kunne vurdere den eventuelle effekt EXOGEN™ har eller ikke har sammenliknet med kirurgi , sham eller naturlig forløp.
Kostnadseffektivitet
Modellen til Bioventus indikerer at EXOGEN™ er dominerende, i og med at de har kalkulert både høyere effekt og lavere kostnader ved bruk av EXOGEN™ sammenlignet med kirurgi. Det er imidlertid stor usikkerhet knyttet til evidensen av den kliniske effekten. Derfor er det umulig for oss å si om EXOGEN™ er kostnadsbesparende eller ikke.
