Metodevurdering
Metodevurdering for fire legemidler for pasienter med metastaserende kastrasjonsresistent prostatakreft
Metodevurdering
|Oppdatert
I denne metodevurderingen har vi sammenlignet klinisk effekt og kostnadseffektivitet av fire legemidler som brukes for pasienter med metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft. Legemidlene er abirateron, kabazitaxel, enzalutamid og radium-223.
Last ned
Hovedbudskap
Prostatakreft er den vanligste kreftformen blant menn i Norge med nesten 5000 nye tilfeller årlig. Avansert prostatakreft kan ikke kureres, men flere nye behandlingsalternativer har blitt utviklet de siste årene.
I denne metodevurderingen har vi sammenlignet klinisk effekt og kostnadseffektivitet av fire legemidler som brukes for pasienter med metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft. Legemidlene er abirateron, kabazitaxel, enzalutamid og radium-223.
Klinisk effekt:
For alle pasienter, uavhengig av tidligere behandling, vil behandling med alle de fire legemidlene sammenlignet med "passiv behandling" (oppfølgingstid 12 til 49 måneder):
- trolig øke median overlevelse (redusere risiko for død) med ca. fire måneder
- trolig forlenge progresjonsfri overlevelse periode med mellom én og fire måneder
- muligens føre til flere alvorlige bivirkninger eller det vil være liten eller ingen forskjell mellom behandlingsgruppene
- trolig forbedre livskvaliteten noe.
Vi har lav til moderat tillit til resultatene.
Kostnadseffektivitet:
- Alle de fire medikamentelle behandlingene, med unntak av radium-223 for docetaksel-naive pasienter, var mer effektive, men også dyrere enn beste støttebehandling.
- For docetaksel-naive pasienter, var den inkrementelle kostnadseffektivitetsbrøken (ICER) NOK 984 163 for abirateron og kr 971 465 for enzalutamide
- For pasienter som har vært behandlet med docetaksel var den inkrementelle kostnadseffektivitetsbrøken NOK 789 128 for abirateron, NOK 809 595 for enzalutamid, NOK 993 004 for radium-223 og NOK 1.210.474 for kabazitaxel.
- Vi anser behandlinger som kostnadseffektive dersom betalingsvilligheten per ekstra vunnet kvalitetsjusterte leveår (QALY) er høyere enn ICER.
- Det vil være nødvendig med betydelige prisrabatter dersom disse fire legemidlene skal ansees som kostnadseffektive med en betalingsvillighet på NOK 500 000 per QALY.
Sammendrag
Bakgrunn
Prostatakreft er den vanligste kreftformen blant menn i Norge med nesten 5000 nye tilfeller hvert år. De fleste krefttilfeller utvikler seg sakte, men avansert prostatakreft kan foreløpig ikke kureres. Flere nye behandlingsalternativer for avansert prostatakreft har blitt utviklet de siste årene. Det er imidlertid uvisst hvilke av disse nye legemidlene som er mest effektive og kostnadseffektive.
I denne metodevurderingen har vi sammenlignet klinisk effekt og kostnadseffektivitet av fire legemidler som brukes for pasienter med metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft. Legemidlene er abirateron, kabazitaxel, enzalutamid og radium-223.
Problemstilling
Vi ville vurdere den kliniske effekten, sikkerhet og kostnadseffektiviteten av nye legemidler som brukes for pasienter med metastatisk kastrasjonsresistent relativt til hverandre.
Metode
Vi har utført denne metodevurderingen i samsvar med Kunnskapssenteret i Folkehelseinstituttet sin metodehåndbok «Slik oppsummerer vi forskning».
Vi utførte et systematisk litteratursøk etter randomiserte kontrollerte studier i oktober 2015 i relevante bibliografiske databaser. Vi kontaktet relevante farmasøytiske selskaper for å innhente ytterligere informasjon. To forfattere gjennomgikk fulltekst referanser som så ut til å oppfylle våre inklusjonskriterier uavhengig av hverandre. Vi vurderte alle inkluderte studiene for risiko for metodiske skjevheter. En forfatter ekstraherte data fra de inkluderte kliniske studiene ved hjelp av en pre-designet dataregistrering form og en annen forfatter verifiserte opplysningene.
Vi gjennomførte parvise metaanalyser for hvert endepunkt for alle mulige kombinasjoner av legemiddel og kontrollgruppe fra de inkluderte studiene. Vi utførte nettverksmetaanalyser der det var hensiktsmessig i forhold til populasjon, legemiddel, kontrollgruppe og endepunkt. Vi rangert de ulike behandlingene etter deres sannsynlighet for å føre til de beste resultatene for hvert endepunkt ved hjelp av overflaten under kumulative rangeringen kurven (SUCRA).
To forfattere vurderte vår tillitt til dokumentasjonen for de direkte sammenligningene, de indirekte sammenligningene og for nettverksmetaanalysene ved bruk av GRADE.
Vår kostnadseffektivitetsanalyse er basert på en probabilistisk, discrete-time Markov kohort modell med tre helsetilstander; progresjonsfri overlevelse, progrediert sykdom og død. Vi utførte separate modeller for docetaksel-naive pasienter og for pasienter som har blitt behandlet med docetaksel tidligere. Post-docetaxel modellen inkluderte alle de fire legemidlene, mens den docetaksel-naive modellen kun analyserte abirateron og enzalutamid. Vi justerte overgangssannsynligheter ved bruk av hasard ratio fra den kliniske effektdelen i denne rapporten. Kliniske eksperter gav oss råd om ressursbruk gjennom behandlingsforløpet som vi benyttet i kostnadsestimatene i modellen.
Vi har benyttet maksimal AUP (apotekenes utsalgspris) i våre kostnadseffektivitetsanalyser fordi prisrabattene som blir forhandlet frem av legemiddelinnkjøpssamarbeidet og de farmasøytiske selskapene ansees som konfidensielle.
Resultat
Våre resultater for klinisk effekt er basert på åtte randomiserte kontrollerte studier, presentert i 16 publikasjoner. 7314 pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet progressiv, metastatisk prostatakreft var inkludert i studiene. Studiene har blitt utført i mer enn 20 land i Europa, nord Amerika og Asia.
Våre analyser av effekt basert på de direkte sammenligningene viser at for alle pasientgrupper (pasienter som hadde, eller ikke hadde fått kjemoterapi tidligere), vil de fire undersøkte legemidlene trolig øke totaloverlevelse noe (redusere risiko for død) sammenlignet med passiv behandling. Median totaloverlevelse ble økt med ca. fire måneder i alle behandlingsgrupper (HR 0.77 (95 % CI 0.70 til 0.93) for abirateron, HR 0.70 (95 % CI 0.59 til 0.83) for kabazitaxel, HR 0.68 (0.59 til 0.79) for enzalutamid og HR 0.65 (95 % CI (0.48 til 0.87) for radium-223. Vi har lav til moderat tillitt til disse effektestimatene. Alle legemidlene vil trolig øke progresjonsfri overlevelse noe (mellom en til fem måneder) sammenlignet med passive behandling (moderat kvalitet). Hasard ratio var 0.56 (95 % CI 0.44 til 0.70) for abirateron, 0.75 (95 % CI 0.63 til 0.90) for kabazitaxel, 0.22 (95 % CI 0.16 til 0.30) for enzalutamid og 0.64 (0.54 til 0.77) for radium-223). Legemidlene øker sannsynligvis livskvaliteten litt (moderat kvalitet), men kan føre til flere alvorlige bivirkninger (abirateron, kabazitaxel, radium-223) eller det kan være liten eller ingen forskjell mellom behandlingsgruppene (enzalutamid) (lav eller moderat kvalitet). Oppfølgingstiden i studiene varierte fra 12 til 49 måneder.
For docetaksel-naive pasienter, var den inkrementelle kostnadseffektivitetsbrøken (ICER) NOK 984 163 for abirateron og kr 971 465 for enzalutamid. For pasienter som har vært behandlet med docetaksel var den inkrementelle kostnadseffektivitetsbrøken NOK 789 128 for abirateron, NOK 809 595 for enzalutamid NOK 993 004 for radium-223 og NOK 1.210.474 for kabazitaxel. Vi anser behandlinger som kostnadseffektive dersom betalingsvilligheten per ekstra vunnet kvalitetsjusterte leveår (QALY) er høyere enn ICER. Det vil være nødvendig med betydelige prisrabatter dersom disse fire legemidlene skal ansees som kostnadseffektive med en betalingsvillighet på NOK 500 000 per QUALY.
Med en betalingsvilje på kr 500 000, vil rabatter fra AUP prisene på ca 54 % for abirateron og 55 % for enzalutamid være nødvendig for at disse legemidlene skal være kostnadseffektiv for docetaksel-naive pasienter. For pasienter som tidligere har blitt behandlet med docetaksel, vil de nødvendige rabatter være 47 % for abirateron, 46 % for enzlutamid, 67 % for radium-223 og 36 % for kabazitaxel.
Diskusjon
Mangel på data er en begrensning i denne rapporten. Bare en eller to «head-to-head» studier er utført for hver sammenligning versus placebo eller "passiv" behandling. Vi fant ingen studier som har undersøkt legemidlene mot hverandre direkte. Vi har derfor i hovedsak presentert beregninger av effekten for head-to-head sammenligninger mellom intervensjon og placebo eller "passiv" behandling. Våre analyser for sammenligninger mellom legemidlene er derfor kun basert på indirekte estimater og må tolkes med forsiktighet.
Vår økonomiske analyse har en rekke begrensninger som bør vurderes ved tolkningen av kostnadseffektivitetsresultatene. En viktig faktor er at analysen undersøker kun kostnadseffektiviteten av de inkluderte behandlinger, og omhandler ikke den beste sekvensering av disse legemidlene i prostatakreftbehandling.
Siden data for baseline overlevelsesinformasjon for kontrollgruppene ble ekstrapolert ut over oppfølgingsperioden som var i studiene, er det sannsynlig at det er stor usikkerhet i våre estimater av generell og progresjonsfri overlevelse i modellen.
Det er en stor grad av usikkerhet rundt de livskvalitetsverdiene som brukes til å vurdere helserelatert livskvalitet. Selv om vi i basecase scenariet har anvendt de samme livskvalitetsverdier for alle de aktive behandlingene blant pasienter med samme docetaksel status, varierer litteraturen mye i sine anslag på livskvalitet for disse pasientene.
Konklusjon
Vi har vurdert den kliniske effekten, sikkerhet og kostnadseffektivitet av abirateron, kabazitaxel, enzalutamid og radium-223 for pasienter med metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft i forhold til hverandre.
Vår kostnadseffektivitetsanalyse indikerer at gitt dagens maksimale apotekenes utsalgspris (AUP) kan ingen av de undersøkte legemidlene betraktes som kostnadseffektive på bakgrunn av hva som til nå har blitt ansett som en rimelig betalingsvilje.
For docetaksel-naive pasienter vil rabatter fra AUP prisene på 54 % for abirateron og 55 % for enzalutamid være nødvendig for at disse legemidlene skal være kostnadseffektive ved en betalingsvilje på kr 500 000 per kvalitetsjusterte leveår. For pasienter som tidligere har blitt behandlet med docetaksel, vil de nødvendige rabatter være 47 % for abirateron, 46 % for enzlutamid, 67 % for radium-223 og 36 % for kabazitaxel.