Systematisk oversikt
Effekt av nye blodsukkersenkende medikamenter i kombinasjon med metformin sammenlignet med sulfonylurea i kombinasjon med metformin hos pasienter med type-2 diabetes
Systematisk oversikt
|Oppdatert
Denne oversikten over systematiske oversikter sammenligner effekten av nåværende behandlingsanbefaling av type 2 diabetes.
Hovedbudskap
Type 2 diabetes er en alvorlig, kronisk sykdom som kan øke risiko for død, hjerteinfarkt, slag og nyresvikt. Målet for behandlingen er å redusere blodsukkernivå for å hindre senskader, men mange pasienter når ikke behandlingsmålet ved å endre levevaner eller med legemiddelet metformin alene. Denne oversikten over systematiske oversikter sammenligner effekten av nåværende behandlingsanbefaling, dvs. metformin i kombinasjon med et sulfonylurea legemiddel, med metformin i kombinasjon med et av de nyere blodsukkersenkende medikamentene (DPP-4-hemmere eller GLP-1-analoger).
- Vi kan ikke konkludere vedrørende effekt på dødelighet for metformin og DPP-4-hemmere sammenlignet med metformin og sulfonylurea, da det var få hendelser og lav kvalitet på dokumentasjonen.
- Vi fant ingen dokumentasjon for dødelighet for metformin og GLP-1-analoger sammenlignet med metformin og sulfonylurea.
- Vi fant ingen dokumentasjon for noen av sammenligningene for effekt på mikro- og makrovaskulære komplikasjoner, dvs. hjerteinfarkt, slag, nyresvikt eller blindhet.
- Resultater for intermedeære utfall (HbA1c endring, vektendring og hypoglykemiske hendelser) varierte. Nedgang i HbA1c er størst med sulfonylurea, men DPP-4-hemmere og GLP-1-analoger fører til større vekttap og en lavere risiko for minst en føling (hypoglykemiskhendelse).
- Alle forskjellene er små og kan ha liten klinisk betydning.
- Kostnaden ved å bruke sulfonylurea er vesentlig lavere enn kostnaden ved DPP-4-hemmere eller GLP-1-analoger. Kostnaden av metformin vil være den samme uavhengig av hvilket legemiddel man legger til.
Sammendrag
Bakgrunn
Diabetes er en alvorlig kronisk sykdom hvor sukkerinnholdet i blodet er høyere enn normalt på grunn av manglende insulinsekresjon og/eller redusert insulinvirkning (insulinresistens). Insulin er et hormon som regulerer kroppens blodsukkernivå. Det gjør at sukker i blodet flyttes inn i cellene hvor det kan brukes som energi eller lagres, og hemmer kroppens egen glukoseproduksjon. Over tid kan forhøyet blodsukker føre til mikro- og makrovaskulære komplikasjoner som igjen innebærer økt risiko for nyresvikt, blindhet, skader på nerver, hjerte- og karsykdommer og hjerneslag. Kostnaden av ukontrollert diabetes er svært høy, både for individet og samfunnet.
Type 2 diabetes står for 80-90 % av diabetes tilfellene og skyldes overvekt, feil kosthold og lite fysisk aktivitet. Nyere anslag tyder på at 300 000 – 350 000 personer i Norge lider av type 2 diabetes, hvorav omtrent halvparten er udiagnostisert.
Nasjonale faglige retningslinjer for diabetes fra 2009 anbefaler at man først skal forsøke endring av levevaner, eventuelt med bruk av det blodsukkersenkende legemiddelet metformin. Hvis behandlingsmålet ikke nås ved bruk av metformin alene, er det anbefalt å legge til sulfonylurea. På grunn av manglende eller svak klinisk evidens da retningslinjen ble utviklet, er de nyere legemiddelklassene DPP-4-hemmere og GLP-1-analoger kun anbefalt hvis pasienter ikke tåler metformin og sulfonylurea. American Diabetes Association (ADA) og European Association for the Study of Diabetes (EASD) har imidlertid nylig foreslått å likestille sulfonylurea, DPP-4-hemmere og GLP-1-analoger som annenlinjebehandling.
Problemstilling
Å oppdatere evidensgrunnlaget for vurdering av effekt av DPP-4-hemmere eller GLP-1-analoger i kombinasjon med metformin sammenlignet med sulfonylurea i kombinasjon med metformin hos voksne med type 2-diabetes når behandlingsmål ikke nås ved metformin monoterapi.
Metode
Vi har laget en systematisk oversikt over systematiske oversikter i henhold til Nasjonalt kunnskapssenteret for helsetjenestens metodehåndbok.
Vi gjennomførte et systematisk litteratursøk av flere databaser i april 2013 og oppdaterte søket i februar 2014. To personer vurderte titler og sammendrag på publikasjoner identifisert via et systematisk litteratursøk og identifiserte de mulig relevante systematiske oversiktene i henhold til forhåndsdefinerte kriterier. De ble så innhentet i fulltekst for endelig vurdering av relevans for vår problemstilling og kvalitetsvurdert. Vi ekstraherte data fra inkluderte referanser ved bruk av et forhåndsdesignet skjema. Artikkelutvelgelse var gjennomført av to uavhengige personer og sammenlignet. Data ble ekstrahert av en person og så kontrollert av en annen person.
Vi rapporterer effektestimatene slik de er rapportert i de inkluderte oversiktene. I de tilfeller hvor forfatterne av de inkluderte systematiske oversiktene hadde utført kvalitetsvurdering av sine inkluderte enkeltstudier, benyttet vi disse. Hvis vurderinger ikke ble gjennomført i henhold til vår metodehåndbok, gjennomførte vi vår egen “risk of bias” vurdering.
Resultat
Vi inkluderte to systematiske oversikter av høy kvalitet. Vi kan ikke konkludere vedrørende effekt på dødelighet for metformin og DPP-4-hemmer sammenliknet med metformin og sulfonylurea, da det var få hendelser og lav kvalitet på dokumentasjonen. Vi fant ingen dokumentasjon for dødelighet for metformin og GLP-1-analoger sammenlignet med metformin og sulfonylurea. Det var heller ingen data for effekter på mikro- eller makrovaskulære komplikasjoner for noen av sammenligningene.
Sulfonylurea + metformin fører til større nedgang i HbA1c enn DPP-4-hemmere og metformin, og omtrent lik nedgang sammenlignet med GLP-1-analoger og metformin. Sulfonylurea og metformin fører til både en økt sannsynlighet for en hypoglykemisk hendelse og økning i vekt i stedet for en nedgang i vekt, sammenlignet med DPP-4-hemmere eller GLP-1-analoger i kombinasjon med metformin. Dokumentasjonen for var av moderat til lav kvalitet for de fleste kombinasjonene.
Direkte behandlingskostnader varierer betydelig mellom de forskjellige behandlingsmulighetene. Legemiddelkostnadene er lavest for sulfonylurea i kombinasjon med metformin (NOK 1217). DPP-4-hemmere og metformin er tre – fire ganger dyrere, og GLP-1-analoger og metformin er ti – fjorten ganger dyrere enn sulfonylurea og metformin.
Diskusjon
Vi gjennomførte et systematisk søk for å finne de mest aktuelle systematiske oversiktene som sammenligner effektene av å kombinere metformin med DPP-4-hemmere eller GLP-1-analoger versus sulfonylurea i behandling av type 2 diabetes som ikke behandles med metformin alene.
Resultatene viser manglende eller mangelfulle langsiktige data for viktige kliniske utfall som dødelighet og mikro- og makrovaskulære komplikasjoner (hjerteinfarkt, slag, nyresvikt, blindhet). Effektdata for endringer i HbA1c og vekt er av moderat kvalitet, men kvaliteten av evidensen for hypoglykemiske hendelser er lav fordi det er få hendelser og fordi studiene ikke skiller mellom alvorlige og mindre alvorlige hypoglykemiske hendelser. Selv om det eksisterer forskjeller mellom de enkelte sammenligningene, kan vi ikke konkludere med at en av legemiddelkombinasjonene er best for alle utfallene. Forskjellene er i tillegg relativt små og kan ha liten klinisk relevans.
Estimatene av økonomiske kostnader inkluderer bare legemidlerpriser fordi vi antok at andre direkte kostnader, som for eksempel legetimer og blodsukkermåling, var "like på tvers av behandlingsgruppene. I den grad kombinasjonen med sulfonylurea innebærer en høyere risiko for hypoglykemiske hendelser enn DPP-4-hemmere eller GLP-1-analoger kan assosierte direkte kostnader øke. Vi hadde ikke nok informasjon for å estimere størrelsen på denne potensielle forskjellen, men det er usannsynlig at det vil kunne reversere den betydelige kostnadsfordelen av å benytte sulfonylurea.
Konklusjon
Fortsatt finnes det ingen dokumentasjon eller bare dokumentasjon av lav kvalitet på forskjeller mellom DPP-4-hemmere eller GLP-1-analoger i kombinasjon med metformin versus sulfonylurea i kombinasjon med metformin for viktige utfall som dødelighet og mikro- og makrovaskulære komplikasjoner. Det er forskjeller i intermediære utfall som HbA1c endring, vektendring og hypoglykemiske hendelser men ulike legemidler kommer best ut for ulike utfall. Den direkte kostnaden av sulfonylurea i kombinasjon med metformin er betydelige lavere enn for både DPP-4-hemmere og GLP-1-analoger i kombinasjon med metformin.
Videre forskning trengs for å undersøke kliniske endepunkt som dødelighet, hjerteinfarkt, slag, nyresvikt og sikkerhet.