Rabiesvaksine og rabiesimmunglobulin - veileder for helsepersonell

Sykdommen

Rabies (hundegalskap) skyldes et Lyssavirus av familien Rhabdoviridae. Sykdommen forekommer primært hos pattedyr men kan smitte fra dyr til mennesker.  Sykdommen er svært alvorlig og vil vanligvis, med noen få unntak, få en dødelig utgang. Sykdommen forekommer i alle verdensdeler med unntak av Antarktis. Rabies hos flaggermus ble første gang påvist i Norge i oktober 2015.

• Les mer i kapittel om rabies i Smittevernveilederen for helsepersonell (FHI).

Rabiesvaksine

Den første rabiesvaksinen til humant bruk ble framstilt av Louis Pasteur i 1885. Vaksinen var enkel å produsere, men hadde varierende effekt og ga mye bivirkninger. Denne vaksinen er nå erstattet med en cellekulturvaksine i de aller fleste land.

Den første cellekulturvaksinen fikk godkjenning i Europa i 1976, og ble raskt tilgjengelig i Norge. Vaksinen er en frysetørret oppløsning av inaktivert rabiesvirus. De rabiesvaksinene som nå er tilgjengelige i Norge, består av virus dyrket på humane diploide celler (embryonale fibroblaster), kyllingfosterceller eller apenyreceller i kultur. I andre land kan tilgjengelige rabiesvaksiner være dyrket på andre animale cellekulturer. De moderne cellekulturvaksinene består av ganske like virusstammer og har samme effekt og gir lite bivirkninger [1]. De ulike rabiesvaksinene som er tilgjengelige kan brukes om hverandre, både når det gjelder preeksponeringsvaksinasjon og posteksponeringsprofylakse.

Rabiesvaksine har ATC-kode J07BG0 og SYSVAK-kode RAB01. Fullstendig preparatomtale (SPC) for rabiesvaksine med markedsføringstillatelse i Norge finnes på legemiddelsøk på Legemiddelverkets nettsider.  

Indikasjoner for rabiesvaksine

Pre- og posteksposisjonell profylakse mot rabies hos personer i alle aldre. Se egne avsnitt nedenfor om pre- og posteksponeringsprofylakse for nærmere beskrivelse av vaksineanbefalinger for personer i ulike kategorier.

Kontraindikasjoner mot preeksponeringsvaksinasjon

• Alvorlig reaksjon på tidligere dose av samme vaksine. Det kan likevel være aktuelt å gi vaksinen under utvidet beredskap
• Kjent allergi mot innholdsstoffer i vaksinen
• Akutt infeksjonssykdom med feber over 38 °C

I posteksponeringssammenheng er det i prinsippet ingen absolutte kontraindikasjoner, da preparatet gis fordi personen antas å være smittet med et dødelig virus.

Graviditet og rabiesvaksine

Preeksponeringsvaksinasjon av gravide bør bare utføres etter en nøye nytte/risikovurdering [2]. Som hovedregel frarådes vaksinasjon i 1. trimester hvis utsettelse vurderes som forsvarlig, men det er vist at gravide respondere godt på rabiesvaksine [3]. Se også kapittel om vaksinasjon av gravide og ammende i Vaksinasjonsveilederen for helsepersonell (FHI).

Bivirkninger rabiesvaksine

• Rødhet, hevelse og smerte på stikkstedet i opptil 2 døgn etter vaksinasjon (opptil 1 av 10 vaksinerte)
• Feber, hodepine, muskelsmerter, kvalme og brekninger (opptil 1 av 10 vaksinerte)
• Allergiske reaksjoner (oftest milde, alvorlige reaksjoner er sjeldne)
• Serumsykeliknende reaksjoner er rapportert (sjelden og nesten bare ved revaksinasjon)
• Polyradikulitt av type Guillain-Barré (meget sjelden)

Spesifikt rabiesimmunglobulin

Humant rabiesimmunglobulin (HRIG) er produsert av plasma fra blodgivere som er immunisert med rabiesvaksine. Hver plasmaenhet er testet og funnet fri for indikatorer på hepatitt B-virus, hepatitt C-virus og hiv. HRIG infiltreres i og rundt sår og gir passiv immunisering først og fremst ved å nøytralisere rabiesvirus som kan være deponert i vevet ved eksponering inntil immunsystemet svarer på vaksinen og produserer nøytraliserende antistoffer mot rabiesvirus. Virus går ikke over i blodbanene, men befinner seg i såret og langs nervebanene. Dette er grunnen til at HRIG kun skal infiltreres direkte i såret. Ytterligere virkning av HRIG i form av administrering intramuskulært andre steder på kroppen, slik det tidligere var anbefalt, er sannsynligvis svært begrenset og anbefales ikke (ref WHO position paper). HRIG kan gis inntil 5-7 dager etter første vaksinasjon men senere har det ingen tilleggseffekt fordi pasienten på det det tidspunktet allerede har en aktiv antistoff respons på rabiesvaksinen. Bruk av HRIG etter dag syv er dermed unødvendig [7].

Indikasjoner for HRIG

Posteksposisjonell profylakse mot rabies hos personer i alle aldre. Gis i tillegg til rabiesvaksine til tidligere uvaksinerte og til tidligere vaksinerte immunsvekkede personer, se anbefalinger og nærmere beskrivelse av eksponeringskategorier i avsnittet nedenfor om rabies posteksponeringsprofylakse og Tabell 2.

Kontraindikasjoner mot HRIG

• Ingen, da preparatet gis fordi personen antas å være smittet med et dødelig virus

Graviditet og HRIG

• Graviditet utgjør ingen kontraindikasjon mot HRIG

Bivirkninger HRIG

• Smerter på stikkstedet
• Feber og uvelfølelse (sjelden)

Preeksponeringsvaksinasjon mot rabies

Hvem er preeksponeringsvaksinasjon aktuelt for?

• Laboratoriepersonell som risikerer å håndtere prøvemateriale fra rabies smittede pattedyr eller mennesker
• Personer som i sitt arbeid har hyppig/langvarig/nær kontakt med importerte pattedyr
• Personer som hyppig håndterer og kommer i nær kontakt med flaggermus med risiko for bitt hvor som helst i verden – også i Norge
• Personer som skal besøke flaggermushuler med høy tetthet av flaggermus og risiko for bitt
• Besøkende og fastboende på Svalbard som kan komme i direkte kontakt med ville pattedyr
• Personer med risiko for kontakt med rabide pattedyr under arbeid eller studier i utlandet (for eksempel veterinærer, zoologer, fangstmenn, jegere)
• Personer som skal bo eller reise i rabiesendemiske områder hvor medisinsk behandling ikke er raskt tilgjengelig, bør vurdere å vaksinere seg før de reiser. Dette gjelder spesielt ved opphold over 1 måned
• Personer som skal delta i aktiviteter med risiko for dyrebitt i rabiesendemiske områder (f.eks. apesafari, sykkelturer, fjellturer etc.). 
• Barn som skal bo eller reise i rabiesendemiske områder hvor de kan komme i kontakt med smitteførende pattedyr uten at foreldrene får kjennskap til det
• Helsepersonell som kommer i nær kontakt med rabiespasienter
• Personell som i jobbsammenheng er stasjonert i rabiesendemiske områder.

Anbefalt regime for preeksponeringsvaksinasjon

WHO oppdaterte i 2018 sine råd om rabiesvaksinering, og de norske anbefalingene er revidert i tråd med disse (1). Anbefalt regime for preeksponeringsvaksinasjon består nå av to doser med et intervall på minst 7 dager. Immunsvekkede skal ha tre doser med et intervall på minst 7 dager mellom første og andre dose, og helst 3 uker eller mer mellom andre og tredje dose. Det er samme dosestørrelse for alle aldersgrupper. Vaksinen settes i.m. i deltoidregionen (anterolateralt i låret hos barn under 1-2 år). Injeksjon i glutealregionen kan resultere i dårligere antistoffrespons.

Ved intrakutan injeksjon av 0,1 ml vaksine etter samme tidsskjema er det oppnådd tilfredsstillende respons, men lavere antistoffnivåer enn når vaksinen gis intramuskulært. Responsen på rabiesvaksine gitt intrakutant kan reduseres til under beskyttende nivå ved samtidig bruk av klorokin (3) eller hvis vaksinen ved en feil settes subkutant. Intrakutan vaksinasjon kan derfor bare anbefales vaksinatører med betydelig praktisk erfaring. Det kan være aktuelt hvis flere personer vaksineres samtidig (anbrutt hetteglass/sprøyte må brukes samme dag). Hvis intrakutan vaksinasjon velges, anbefales antistoffmåling 1–2 måneder etter siste dose.

Ulike doseringsregimer har vært og er i bruk i ulike deler av verden. WHO anbefaler at alle cellekulturvaksiner før godkjenning bør ha dokumentert beskyttende effekt og gi langtidsbeskyttelse etter preeksponeringsvaksinasjon med fulle vaksinedoser på dag 0 og7.

Posteksponeringsprofylakse mot rabies

Hovedbudskap

Mulig eksponering for rabiessmitte er en nødssituasjon og behandlingen som består av rengjøring av sår, vaksinering og eventuelt infiltrasjon av humant rabies immunglobulin (HRIG) i og rundt sår (avhengig av vaksinestatus og eksponeringskategori), må påbegynnes snarest mulig og uten forsinkelse.
Rabies kan ha en svært lang inkubasjonstid (opptil et år eller mer) og det er derfor aktuelt å starte posteksponeringsprofylakse selv om det er gått måneder og år etter et eksponering[1].

• Umiddelbar (helst innen få minutter) og langvarig (15 min) rengjøring av alle bittsår og klor er viktig. Bruk såpe og godt med rennende vann.
• Sårbehandling og posteksponeringsprofylaksen må ikke forsinkes av at det mistenkte rabide dyret skal observeres eller at laboratoriediagnose ikke er klar.
• Graviditet eller alder er aldri kontraindikasjoner mot posteksponeringsprofylakse eller bruk av HRIG.
• Bruk av HRIG er særlig viktig ved skader som gir kort inkubasjonstid (hode, hals, hender og hos små barn).
• Ikke utsett første vaksinasjon i påvente av HRIG. Generelt anbefales det å gi HRIG samtidig med første vaksinedose, men det er viktig at ikke vaksineringen forsinkes dersom HRIG ikke er tilgjengelig med en gang. HRIG kan gis så snart som mulig de første dagene etter vaksinasjon.
• Det er viktig å skaffe mest mulig informasjon om det aktuelle dyret, om mulig fange det og enten holde det under observasjon eller avlive dyret og sende hodet til veterinærpatologisk undersøkelse.
• Rabiesinfiserte hunder og katter dør få dager etter utvikling av symptomer. Dersom hunden eller katten ikke har vist symptomer på rabies innen 10 dager etter mistenkt smitteoverføring, kan vaksinasjonen avbrytes.

Bruk av HRIG og vaksine som posteksponeringsprofylakse skal vurderes, godkjennes og utleveres av Folkehelseinstituttet [7], se avsnittet under om «Bestilling og utlevering av rabiesvaksine og humant rabiesimmunglobulin.»

Indikasjoner for posteksponeringsprofylakse

• Bitt, klor eller slikk på slimhinne eller skadet hud av potensielt smitteførende pattedyr i områder der rabies forekommer.
• Bitt, klor eller slikk på slimhinne eller skadet hud ved kontakt med flaggermus hvor som helst i verden, også i Norge.

Det er ikke nødvendig å igangsette posteksponeringsprofylakse mot rabies etter bitt av hund eller andre pattedyr i områder hvor rabies ikke er rapportert hos pattedyr de senere årene (se oppdatert tabell over land og områder hvor det IKKE er risiko for rabiessmitte). Det er imidlertid alltid viktig å være oppmerksom på at hunder nylig kan ha blitt importert fra et område hvor rabies er endemisk. Dette bør være med i vurderingen ved bitt av hund med unormal oppførsel, også i land uten risiko for rabiessmitte. Det har aldri vært vist overføring av rabies fra en rabiessyk person til helsearbeidere eller nærkontakter. Likevel kan det i enkelte tilfeller være indisert å gi posteksponeringsprofylakse til helsearbeidere eller andre som har hatt svært nær kontakt med en mistenkt rabiessyk.  

Anbefalt regime for posteksponeringsprofylakse

Sårbehandling

Umiddelbar (helst innen få minutter) og langvarig (15 min) rengjøring av alle sår er viktig. Bruk såpe og rikelig med rennende vann. Merk at desinfeksjonsmiddel og såpe ikke skal brukes samtidig, siden de kan inaktivere hverandre.

Lokalt helsevesen kontaktes snarest for å vurdere og evt. igangsettes posteksponeringsprofylakse. Vaksinering og eventuell infiltrering av sår med HRIG (avhengig av tidligere vaksinasjonsstatus, eksponeringskategori og evt. immunsuppresjon) påbegynnes så fort som mulig, helst umiddelbart [1;5;6].

Posteksponeringsprofylakse av tidligere uvaksinerte:

• Posteksponeringsvaksinering består av totalt fire doser rabiesvaksine hos immunfriske personer: Én dose rabiesvaksine gis i.m. på dag 0, 3, 7 og den siste dosen gis mellom dag 14 -28. Det er samme dosestørrelse for alle aldersgrupper.
• Vaksinen settes i.m. i deltoidregionen i armen hos voksne og for barn under 1-2 år settes vaksinen anterolateralt i låret. Injeksjon i glutealregionen kan resultere i dårligere antistoffrespons og anbefales ikke
• Hos immunsvekkede personer består posteksponeringsvaksinering av totalt fem doser rabiesvaksine: Én dose rabiesvaksine gis i.m. i deltoidmuskelen på dag 0, 3, 7, 14 og  den femte dosen gis mellom dag 28-30. Det er samme dosestørrelse for alle aldersgrupper.
• Ved kategori III eksponering for smitte infiltreres HRIG i og rundt såret samtidig som første vaksinedose blir gitt (Tabell 3). Se anbefalt doseringsregime for HRIG nedenfor. Ved usikkerhet om det er kategori II eller III eksponering, bør det vurderes som en kategori III eksponering.
• Immunsvekkede personer bør gis HRIG både ved kategori II og III eksponering for smitte. Dersom det er tvil om en person er immunsvekket eller ikke, følg regime for immunsvekkede personer.
• Det er viktig at ikke vaksineringen forsinkes dersom HRIG ikke er tilgjengelig med en gang. Hvis rabies HRIG ikke er tilgjengelig når første vaksinedose gis, kan det gis senere.
• Dersom det har gått mer enn 7 dager etter at første vaksinedose ble gitt, har HRIG ingen tilleggseffekt hos immunfriske personer som har fulgt anbefalt vaksinasjonsregime for posteksponeringsprofylakse.

Posteksponeringsprofylakse av tidligere grunnvaksinerte:

• Én dose rabiesvaksine gis i.m. i deltoidmuskelen på dag 0 og 3 (i alt to doser).
• Vaksinen settes i.m. i deltoidregionen i armen hos voksne og for barn under 1-2 år settes vaksinen anterolateralt i låret. Injeksjon i glutealregionen kan resultere i dårligere antistoffrespons og anbefales ikke
• HRIG er ikke indisert for personer med normal immunitet
• Immunsvekkede personer bør ha posteksponeringsprofylakse som om de var uvaksinert, uavhengig av tidligere vaksiner. Én dose rabiesvaksine gis i.m. i deltoidmuskelen på dag 0, 3, 7, 14 og mellom dag 28-30 (i alt fem doser), samme dosestørrelse for alle aldersgrupper.
• Immunsvekkede personer bør gis HRIG både ved kategori II og III eksponering for smitte.

Anbefalt doseringsregime for humant rabiesimmunglobulin

Humant rabiesimmunglobulin (HRIG) infiltreres i og rundt sår så snart som mulig etter smitteeksponering, fortrinnsvis samme dag og samtidig med første vaksinedose [7]. Dosering av HRIG (150 IU/ml) avhenger av mengden som lar seg injisere i og rundt såret og er begrenset oppad til 20 IU/kg, se for øvrig pakningsvedlegget. Siden HRIG skal infiltreres i og rundt sår vil ikke hele dosen kunne gis ved sår for eksempel på fingre eller øre på grunn av risiko for compartmentsyndrom. Gjenværende HRIG, som ikke kan injiseres i og rundt såret, kan eventuelt injiseres i nærliggende muskulatur, men i WHO sin position paper fra 2018 anbefales ikke injeksjon andre steder på kroppen da det sannsynligvis ikke har noen ytterligere effekt. Unntak er når infiltrering ikke er mulig, for eksempel ved slimhinneeksponering eller spytt i øyet, da anbefales det å injisere HRIG i en muskel så tett på det eksponerte området som mulig. Ved multiple bitt skal HRIG infiltreres i og rundt alle sår. Hvis tilstrekkelig infiltrasjon rundt sårene ikke kan oppnås med den aktuelle dosen, kan HRIG blandes med litt saltvann for å oppnå effektiv infiltrasjon rundt sårene [5;6;8;9;10]. For sår som krever sying skal stingene settes løst og først etter at HRIG er infiltrert i og rundt såret.
Generelt er ikke HRIG indisert dersom eksponering for smitte skjedde for mer enn ett år siden. I disse tilfellene anbefales kun vaksine. Smittevernvakten kan kontaktes for råd angående tvilstilfeller (bitt i hode, nakke, hender eller immunsupprimerte).

HRIG: Humant rabies immunoglobulin; PEP:Posteksponeringsprofylakse

Ved ny eksponering < 3 måneder etter en tidligere eksponering hvor personen mottok komplett PEP, er det kun nødvendig med sårbehandling; ingen vaksine eller HRIG er da nødvendig. For eksponering > 3 måneder etter siste PEP, bør PEP-tidsplanen for tidligere grunnvaksinerte individer følges.

Internasjonalt brukte regimer for rabies posteksponeringsprofylakse

Det finnes ulike varianter av regimer for posteksponeringsprofylakse mot rabies godkjent av WHO og som brukes internasjonalt. Alle inneholder en serie med vaksinasjoner i ulikt antall og intervaller se Tabell 4 Anbefalinger for bruk av HRIG sammen med første dose vaksine er de samme, uavhengig av regime. Vurderingen av behovet for HRIG er avhengig av eksponeringskategori. Se Tabell 2.

Mange steder i verden er ikke HRIG tilgjengelig. Dersom kun vaksine er tilgjengelig for posteksponeringsprofylakse er det spesielt viktig med umiddelbar (helst innen få minutter) og langvarig (15 min) rengjøring av alle sår og å starte vaksinasjon. HRIG administreres så raskt som mulig, enten ved å få det tilsendt eller ved å forflytte den bitteksponerte personen til et sted hvor HRIG er tilgjengelig. Vaksinasjon er imidlertid det viktigste elementet i posteksponeringsprofylaksen, og oppstart av vaksinasjon må ikke utsettes i påvente av HRIG. Hvis det har gått mer enn 7 dager etter første vaksinedose har HRIG ingen tilleggseffekt hos immunfriske personer som har fulgt anbefalt vaksinasjonsregime for posteksponeringsprofylakse. I Norge ble Essen 5 doser anbefalt frem til januar 2019, deretter Essen 4 doser i henhold til WHOs nye anbefalinger. Essen 5 doser blir fortsatt anbefalt som posteksponeringsprofylakse til immunsupprimerte i kategori II og III. Tabell 4 under viser ulike regimer for posteksponeringsprofylakse (PEP) godkjent av WHO som av og til benyttes i andre land. For sammenlikningens skyld er de to regimer som benyttes i Norge og de fleste vestlige land inkludert

PEP: posteksponeringsprofylakse; IM: intramuskulær injeksjon; ID: intradermal injeksjon;; TRC: Thai Red Cross; IPC: Institute Pasteur Cambodian

Varighet av beskyttelse og behov for boosterdoser

Preeksponeringsvaksinasjon gir delvis beskyttelse mot sykdom i mange år [4]. Likevel må den alltid følges opp med tilleggsdoser etter smitteeksponering. Korrekt utført posteksponeringsvaksinasjon som begynner det døgnet eksponering skjer, gir full beskyttelse mot sykdommen [5;6]. Forsinket start av posteksponeringsprofylakse kan medføre manglende effekt.

Etter fullført grunnvaksinering mot rabies med to doser av en cellekulturvaksine er det ikke nødvendig med kontroll av antistoffnivå eller boosterdose for de som tilhører eksponeringskategori 3 (Tabell 1). Boosterdoser anbefales imidlertid for personer som tilhører eksponeringskategori 1 og 2 (Tabell 1). For å unngå bivirkninger som resultat av overvaksinering, anbefales i slike tilfeller antistoffundersøkelse henholdsvis 6 måneder eller 2 år etter basisvaksinasjon avhengig av eksponeringskategori (Tabell 1). En enkelt boosterdose anbefales når antistofftiteret er under 0,5 IU/ml, som er grensen for sikkert beskyttende nivå. Senere kan intervallene for antistoffundersøkelse og boosterdose forlenges etter individuell vurdering. 

Kontroll av antistoff titer etter gjennomgått posteksponeringsprofylakse er ikke nødvendig for immunkompetente personer. Det er kun indisert for alvorlig immunsupprimerte pasienter etter at de har mottatt 4. dose vaksine i et 5-dose PEP regime. I forbindelse med undersøkelser rundt mistanke om/engstelse for smitte har ikke antistoffpåvisning noen hensikt. Spesifikke antistoffer mot rabies er ikke tilstede i serum og CSF før sykdommen har brutt ut. Ved mistanke om eksponering for rabies, gi PEP.

Antistoffundersøkelser utføres ved Folkhälsomyndigheten i Sverige. 

• Folkhälsomyndigheten: Klinisk mikrobiologiska analyser og tjänster: Rabiesvirus (RFFIT)

Bestilling og utlevering av rabiesvaksine og humant rabiesimmunglobulin

Vaksine og HRIG til posteksponeringsprofylakse bør rekvireres per telefon, se kapittel om bestilling av vaksiner, immunglobulin og sera/antitoksin i Vaksinasjonsveilederen for helsepersonell (FHI).

• Kontakt Folkehelseinstituttet på 21 07 70 00 i åpningstiden, si at det gjelder øyeblikkelig hjelp og posteksponeringsprofylakse. Be om å få snakke med farmasøyt ved avdeling for vaksine, eller
• Smittevernvakta for helsepersonell på 21 07 63 48 utenfor Folkehelseinstituttets åpningstid.

Rabiesvaksine og HRIG til posteksponeringsprofylakse dekkes av Folketrygden etter bestemmelsene i Forskrift om stønad til dekning av utgifter til viktige legemidler og spesielt medisinsk utstyr § 4, punkt 3, og utleveres på blå resept. Det er ingen refusjonsordning for rabiesvaksine gitt som preeksponeringsprofylakse.

Oversikt over tilgjengelige preparater og priser blir kontinuerlig oppdatert på nettsiden Preparater og priser (FHI).