Buprenorphine versus methadone for pregnant women in opioid maintenance treatment (OMT): systematic review
Systematic review
|Published
We have summarized existing research on the effects of buprenorphine compared with methadone on women who have been in OMT throughout or in parts of their pregnancies, and on fetuses and children who have been prenatally exposed to one of these OMT medications.
Key message
Background
The Directorate of Health shall update the "National clinical guidelines for pregnant women in opioid maintenance treatment (OMT)". In June 2018, the Directorate commissioned a systematic review from the Norwegian Institute of Public Health on the effects of buprenorphine compared with methadone on outcomes among women who have been in OMT throughout or in parts of their pregnancies, and on outcomes in fetuses and children who have been prenatally exposed to one of these OMT medications.
OMT is a treatment for people with opioid dependence (code F11.2 of the International Classification of Diseases, ICD-10) to reduce the use of illicit drugs and retain patients in treatment longer than with medication-free treatment.
In the last ten years, the number of children born to women in OMT has ranged from 30 to 60 each year, according to figures from the Medical Birth Registry of Norway. In 2016, 32 children were born to women in OMT. Most women were already in OMT when they became pregnant. The existing national clinical guidelines for pregnant women in OMT consider buprenorphine and methadone to be equivalent drugs, as do international guidelines.
The most frequently reported undesirable effect of maternal treatment with buprenorphine and methadone is neonatal abstinence syndrome (NAS) in the newborn. Approximately half of newborns who have been exposed to buprenorphine or methadone prenatally experience withdrawal symptoms at birth, when administration of the OMT medication abruptly stops.
Objective
This systematic review aims to compare the effects of buprenorphine with methadone on outcomes in women who have been in OMT throughout or in parts of their pregnancies, and on outcomes in fetuses and children who have been prenatally exposed to one of these OMT medications.
Method
A research librarian developed the search strategy with input from the project team. Another research librarian peer-reviewed the search strategy. We systematically searched the following databases: MEDLINE (Ovid), Embase (Ovid), PsycINFO (Ovid) and CINAHL.
We screened all hits from the literature search against predefined inclusion criteria, first at the title and abstract level and then at the full text level. Data were extracted and the risk of bias was assessed for all included studies. These processes were carried out by two reviewers independently.
We combined the studies’ effect estimates in meta analyses where possible and assessed our confidence in the summarised effect estimates using the Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) methodology.
Results
We identified 760 unique references in the database search. Of these, 106 were considered potentially relevant and read in full-text, but a further 42 references were excluded. We included 38 studies across 64 publications, comprised of three RCTs (total N = 177) and 35 observational studies (total N = 1314).
None of the studies included women who were in OMT throughout pregnancy, which is the most common situation in Norway. The studies included outcomes in women (smoking and drug use during pregnancy), fetal outcomes (fetal death, stillbirth, intrauterine growth retardation) and outcomes among the newborns (incidence of NAS, small for gestational age and preterm birth, treatment duration, weight, length, head circumference, and gestational age). Three of the studies reported long-term outcomes.
The studies took place in Australia, the United States, France, the United Kingdom, the Czech Republic, Austria, Denmark, Sweden and Norway. The randomised studies conducted in the period 2005-2006 included between 18 and 129 women, and the observational studies conducted in the period 2008 and 2018 included between 51 and 615 women.
We had very low confidence in the effect estimates from the randomised studies suggesting that more women in the buprenorphine group than in the methadone group used illicit drugs during pregnancy and experienced fetal death, while fewer newborns in the buprenorphine group were born prematurely and had a NAS diagnosis. This also applies to the effect estimates from the RCTs which suggested that the newborns in the buprenorphine group had higher gestational age and greater weight, body length and head circumference, and needed shorter treatment time than the newborns in the methadone group. It is very uncertain how close to the true effects any of these effect estimates are.
We also had very low confidence in the effect estimates from the observational studies suggesting that fewer women in the buprenorphine group than in the methadone group smoked and used illicit drugs during pregnancy. There appeared to be no difference between the groups in fetal death, stillbirth and intrauterine growth retardation. Furthermore, the effect estimates from the observational studies suggested that outcomes in the newborns were somewhat better in the buprenorphine group than in the methadone group. It is very uncertain how close to the true effects any of these effect estimates are.
Discussion
The findings of this systematic review are consistent with those from previous reviews comparing buprenorphine and methadone in pregnant women: to the extent that there are differences in treatment effects, they are possibly in favour of the buprenorphine group, but the studies are too methodologically weak to be able to conclude the size and direction of the effects. In the included studies, the women in the buprenorphine group were often younger and less burdened than the women in the methadone group. Such selection bias may have affected the direction and magnitude of the effect estimates. This type of bias makes it challenging to conclusively estimate the kind of effect one might expect from using buprenorphine versus methadone during pregnancy.
It is unclear how comparable OMT in Norway is to OMT in other countries, especially given the close follow-up women in Norway receive for substance-related issues and maternity care. Another issue with generalizability is that in Norway, most women are already in OMT before they become pregnant, while most of the participants in the included studies were pregnant when they started in OMT (or we lacked information on exposure time). Sparse background information on study participants also makes it difficult to assess generalizability to the Norwegian population of pregnant women in OMT.
This systematic review is based on a recent and thorough literature search using an explicit search strategy and pairwise, independent assessments of the studies’ eligibility. It is unlikely that we did not capture relevant studies on the effect of buprenorphine versus methadone during pregnancy. We have assessed both the methodological quality of the included studies and our confidence in the effect estimates based on GRADE approach. Peer reviews by external and internal experts on OMT and pregnant women was another technique to ensure the quality of this review. A strength of this review is that our inclusion criteria included observational studies in addition to randomised studies, which systematic reviews of treatment effects often are limited to. Nevertheless, it is important to emphasize the limitations of such study designs. Small, methodologically weak observational studies have a high risk of bias.
Implications for practice
The results of this systematic review do not provide a clear picture of the effects of buprenorphine compared to methadone in pregnant OMT patients. Findings should be viewed alongside clinical expertise, user knowledge, and the larger context of OMT before a decision is made to change existing national clinical guidelines.
Conclusion
The evidence base is too uncertain to allow us to answer the question of differences in effects on women, fetuses or children when comparing the use of buprenorphine with the use of methadone in pregnant women in OMT.
Summary
Innledning
Helsedirektoratet skal revidere «Nasjonal faglig retningslinje for gravide i legemiddelassistert rehabilitering (LAR)». De bestilte i juni 2018 en systematisk oversikt fra Folkehelseinstituttet om effekter av bruk av buprenorfin sammenliknet med metadon på utfall hos kvinner som har vært i LAR gjennom hele eller deler av svangerskapet og på utfall hos foster og barn som prenatalt har vært eksponert for et av LAR-legemidlene.
Legemiddelassistert rehabilitering (LAR) er et tiltak for personer med opiatavhengighetssyndrom (kode F11.2 i det internasjonale klassifiseringssystemet ICD-10) for å redusere bruk av illegale rusmidler og holde pasientene i rehabilitering lenger enn ved rehabilitering uten bruk av legemidler(1;2)(1;2)(1;2).
De siste ti årene har antallet barn født av kvinner i LAR ifølge tall fra Medisinsk fødselsregister variert mellom 30 og 60 per år. I 2016 ble det født 32 barn av kvinner i LAR. De fleste kvinnene var allerede i LAR da de ble gravide. Den eksisterende nasjonale faglige retningslinjen for gravide i LAR anser, i likhet med internasjonale retningslinjer, buprenorfin og metadon for å være likeverdige legemidler.
Den hyppigst rapporterte uønskete effekten ved mors behandling med buprenorfin og metadon hos barnet er neonatalt abstinenssyndrom (NAS). Rundt halvparten av nyfødte som har vært eksponert for buprenorfin eller metadon i fosterlivet får abstinenssymptomer når tilførselen av LAR-medikamentet brått stopper opp ved fødsel.
Denne systematiske oversikten har som hensikt å sammenlikne effekter av buprenorfin med effekter av metadon på utfall hos kvinner som har vært i LAR gjennom hele eller deler av svangerskapet og på utfall hos foster og barn som prenatalt har vært eksponert for et av LAR-legemidlene.
Metode
En forskningsbibliotekar utviklet søkestrategien med innspill fra prosjektgruppen. En annen forskningsbibliotekar fagfellevurderte søkestrategien. Vi søkte systematisk i følgende databaser: MEDLINE (Ovid), Embase (Ovid), PsycINFO (Ovid) og CINAHL.
Vi vurderte alle treffene i litteratursøket opp mot forhåndsbestemte inklusjonskriterier, først på grunnlag av titler og sammendrag, så på fulltekstnivå. Fra hver inkluderte studie hentet vi ut forhåndsbestemte data og vurderte risiko for skjevheter (metodisk kvalitet). Inklusjon, datauthenting og vurdering av risiko for skjevheter ble utført av to medarbeidere uavhengig av hverandre.
Vi slo sammen effektestimater fra de inkluderte i metaanalyser der det var mulig, og to medarbeidere vurderte vår tillit til effektestimatene ved hjelp av Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE).
Resultater
Vi identifiserte 760 unike referanser i databasesøket. Av disse ble 106 vurdert som valgbare og lest i fulltekst, men ytterligere 42 referanser ble ekskludert. Vi inkluderte 38 studier fordelt på 64 publikasjoner: tre randomiserte kontrollerte studier (RCTer) (N=177) og 35 observasjonsstudier (N=1314).
Ingen av studiene omfattet kvinner som var i LAR hele svangerskapet, som er det vanligste i Norge. Studiene inkluderte utfall hos kvinnene (røyking og rusmiddelbruk under svangerskapet), fosterutfall (fosterdød, dødfødsel, intrauterin veksthemning) og nyfødtutfall (forekomst av NAS, liten for gestasjonsalder og for tidlig fødte, behandlingsvarighet, vekt, lengde, hodeomkrets og gestasjonsalder). Tre av studiene rapporterte langtidsutfall.
Studiene fant sted i Australia, USA, Frankrike, Storbritannia, Tsjekkia, Østerrike, Danmark, Sverige og Norge. Studiene omfattet mellom 18 og 129 kvinner i de randomiserte studiene gjennomført i perioden 2005-2006 og mellom 51 og 615 kvinner i observasjonsstudiene gjennomført i perioden 2008 og 2018.
Vi har svært liten tillit til effektestimatene fra RCTene, som antydet at flere kvinner i buprenorfingruppen enn i metadongruppen brukte rusmidler under svangerskapet og opplevde fosterdød, mens færre nyfødte i buprenorfingruppen ble født for tidlig og fikk NAS-diagnose. Dette gjelder også effektestimatene fra RCTene som antydet at de nyfødte i buprenorfingruppen hadde høyere gestasjonsalder og større vekt, kroppslengde og hodeomkrets, og trengte kortere behandlingstid enn de nyfødte i metadongruppen. Det er altså usikkert hvor nære disse effektestimatene ligger de sanne effektene.
Vi har også svært liten tillit til effektestimatene fra observasjonsstudiene, som antydet at færre kvinner i buprenorfingruppen enn i metadongruppen røkte og brukte rusmidler under svangerskapet. Det så ikke ut til å være noen forskjell mellom gruppene i fosterdød, dødfødsel og intrauterin veksthemming. Videre antydet effektestimatene fra observasjonsstudiene at nyfødtutfallene var noe bedre i buprenorfingruppen enn i metadongruppen. Det er altså usikkert hvor nære disse effektestimatene ligger de sanne effektene.
Diskusjon
Funnene i denne systematiske oversikten føyer seg til funn i andre oppsummeringer som sammenlikner buprenorfin og metadon hos gravide: i den grad det er forskjeller i behandlingseffekt, er de muligens til fordel for buprenorfingruppen, men studiene er for metodisk svake til å kunne konkludere sikkert om effektenes størrelse og retning. I de inkluderte studiene observasjonsstudiene var ofte kvinnene i buprenorfingruppen yngre og mindre belastet enn kvinnene i metadongruppen. En slik seleksjonsskjevhet kan ha påvirket retningen og størrelsen på effektestimatene. Denne typen skjevheter gjør det krevende å konkludere om hva slags effekt man kan forvente av å bruke buprenorfin versus metadon under svangerskapet.
Det er uklart hvor sammenliknbar norsk LAR-praksis er med praksis i andre land, særlig når det gjelder hvor tett oppfølging kvinnene får både når det gjelder rusrelaterte spørsmål og svangerskapsomsorg. Et annet problem med generaliserbarheten, er at i Norge er de fleste kvinnene allerede i LAR før de blir gravide, mens de fleste deltakerne i de inkluderte studiene var gravide da de begynte i LAR, eller vi mangler informasjon om eksponeringstid. Sparsomme bakgrunnsopplysninger om deltakerne i studiene gjør det også vanskelig å vurdere overførbarheten til den norske populasjonen av gravide kvinner i LAR.
Denne systematiske oversikten er basert på et nylig og grundig litteratursøk ved hjelp av en eksplisitt søkestrategi og parvise, uavhengige vurderinger av studienes valgbarhet. Det er lite sannsynlig at vi ikke har fanget opp relevante studier om effekt av buprenorfin sammenliknet med metadon under svangerskapet. Vi har vurdert den metodiske kvaliteten ved de inkluderte studiene og vår tillit til effektestimatene basert på GRADE. Videre har vi kvalitetssikret den systematiske oversikten ved å inkludere fagfellevurderinger fra eksterne og interne eksperter på LAR og gravide.
Det er en styrke ved denne oversikten at våre inklusjonskriterier omfattet observasjonsstudier i tillegg til RCTer, som mange systematiske oversikter begrenser seg til for å svare på effektspørsmål. Likevel er det viktig å understreke begrensningene ved slike studiedesign. Små, metodisk svake observasjonsstudier gir en betydelig risiko for systematiske skjevheter i resultatene.
Resultatenes betydning for praksis
Resultatene i denne systematiske oversikten gir et uklart bilde av hva som er sannsynlige effekter av buprenorfin sammenliknet med metadon hos kvinner som blir gravide mens de er i LAR. Funnene fra denne systematiske oversikten må ses i en sammenheng med den erfaringsbaserte kunnskapen, brukerkunnskapen og konteksten før en beslutning om endring i retningslinjen tas.
Konklusjon
Det forskningsbaserte kunnskapsgrunnlaget er så usikkert at vi ikke kan svare på spørsmålet om det er noen forskjell i effekt på utfall hos kvinnen, fosteret eller barnet når vi sammenlikner bruk av buprenorfin med bruk av metadon hos gravide i LAR.
